新闻资讯

新冠周报2022年7月8日


治疗进展


上市后药物：


  • 新冠中和抗体商业化上市，腾盛博药股价涨11%

2022年7月7日，腾盛博药发布公告称其新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市。今日，首批中和抗体药物实现商业放行，标志着这一联合疗法正式开启商业化里程碑。安巴韦单抗/罗米司韦单抗最初由清华大学医学院张林琦教授领军研发，于2021年12月获得NMPA紧急批准上市。至今累计向国内21个城市的22家医院捐赠了近3000人份的安巴韦单抗/罗米司韦单抗，用于新冠患者的临床救治。2022年3月22日，多个省市医保局陆续将该疗法纳入本地医保基金支付范围。安巴韦单抗/罗米司韦单抗可使新冠患者住院和死亡风险降低80%，对于中国主流流行的Omicron BA.2突变株及以往所有受关注的突变株均保持中和活性。

  • 辉瑞BNT疫苗针对BA.2的效力大幅跳水至5%，降幅远超BA.1，更换疫苗刻不容缓

辉瑞负责疫苗的VP/全球医学负责人John M McLaughlin与美国规模最大的连锁医疗机构之一KPSC联合发布一篇预印版文章《BNT162b2 effectiveness and Durability against BA.1 and BA.2 Hospital and Emergency Department 》，结果显示：针对BA.1，打完BNT加强针三个月之内防止入院的保护效力为80%，三个月之后跳水到了76%；针对BA.1，打完BNT加强针三个月内防止急诊的保护效力为74%，三个月之后跳水到了65%；针对BA.2，打完BNT加强针三个月之内防止入院的保护效力为74%，三个月之后跳水到了70%；针对BA.2，打完BNT加强针三个月内防止急诊的保护效力为59%，三个月之后跳水到了5%（置信区间-21%到25%）。(https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4150500)


  • 默沙东新冠口服药莫努匹韦向CDE提交申报资料

6月底，默沙东中国总裁田安娜公开表示，公司已向CDE滚动递交其新冠口服药莫努匹韦（Molnupiravir）的申请资料，期待尽早获得反馈并实现莫努匹韦在国内上市。

  • 全球唯一新冠预防中和抗体Evusheld登录海南博鳌

2020年7月4日，海南乐城先行区管理局发布，阿斯利康中和抗体Evusheld（AZD7442、恩适得）成功在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊进口审批，用于成人和青少年（年龄≥12岁且体重≥40kg）的新冠病毒暴露前预防。这是目前全球唯一一款可以用于新冠病毒感染预防的药物。Evusheld是一种长效抗体鸡尾酒疗法，由2种单克隆抗体tixagevimab（AZD8895）和cilgavimab（AZD1061）组成，这2种单抗来自于SARS-CoV-2感染后康复期患者捐献的B细胞。这2种单抗由范德比尔特大学医学中心发现，并于2020年6月授权给了阿斯利康。tixagevimab和cilgavimab分别靶向SARS-CoV-2棘突蛋白的2个不同位点，具有协同作用，可降低病毒变异逃逸的风险。阿斯利康对这2个单抗进行了优化，延长了半衰期、减少了Fc受体和补体C1q结合，与传统抗体相比，半衰期延长了3倍多。减少Fc受体结合的目的是最大限度地降低疾病的抗体依赖性增强（ADE）风险，这是一种病毒特异性抗体促进而非抑制感染和/或疾病的现象。阿斯利康表示，Evusheld对Omicron冠状病毒变体（包括高传染性的BA.2亚变体）依然保持中和活性。Evusheld用于目前没有感染（或暴露于）新型冠状病毒（SARS-CoV-2）或不太可能对COVID-19疫苗接种作出适当反应的成年人群，包括不推荐接种疫苗的成人。Evusheld推荐剂量为300mg：150mg tixagevimab和150mg cilgavimab，2种抗体分开给药，按顺序肌肉注射。更高剂量的600mg（300mg tixagevimab，300mg cilgavimab），可能更适合于某些SARS-CoV-2变种（例如，Omicron BA.1、Omicron BA.1.1）。作为针对新冠病毒的长效中和抗体，Evusheld优先适用于免疫功能受损或者免疫力低下人群的新冠病毒感染预防（包括正在接受化疗的恶性血液肿瘤或其他肿瘤患者，器官移植后用药的患者，透析患者，正在使用免疫抑制药物的多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病患者）。另外，对于使用疫苗效果不佳，以及需要除疫苗外额外保护的人群，Evusheld能提供“即时“与”持久“的保护。


2/3期药物：

  • 盐野义的新冠口服药S-217622将向CDE提交上市批准，此前日本上市受阻

7月4日，平安盐野义官网发布公告称，其研发中的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）口服抗病毒药物S-217622向国家药监局药品审评中心（CDE）开始提交新药上市许可申请的相关准备资料。在正式提交新药上市许可申请前，平安盐野义已就S-217622向CDE提交沟通交流会议申请，以促进该药物将来的新药上市许可申请进程。盐野义的S-217622的活性成分是3CL蛋白酶抑制剂，与Paxlovid不同的是，盐野义此前宣称，经过结构改进，S-217622可摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠。以轻症/中等症状的COVID-19患者为对象的的Phase3part以及以无症状/轻症的SARS-CoV-2感染者为对象的Phase2b/3part的2/3期临床试验正在实施中。早在今年2月份，盐野义宣布S-217622已基于2b期临床数据向日本厚生劳动省申请生产和销售批准。6月底时，根据外媒报道，日本负责医疗卫生和社会保障的主要部门厚生劳动省专门小组决定暂缓批准盐野义制药新冠口服药S-217622，需要进一步讨论。专门小组将与最快7月召开的药事小组会共同进行公开审议。

  • 石药集团新冠mRNA疫苗启动二期临床

2022年6月30日，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了新冠mRNA疫苗SYS6006的二期临床研究。该研究计划入组600例健康志愿者，预计到今年底可以初步完成。


I期药物：

  • Gristone自复制mRNA+腺病毒新冠序贯疫苗可诱导强大T细胞反应的能力，但毒株过时及腺病毒疫苗安全问题使其前景不明

2022年6月7日，Gristone在Nature communication上发表了其自复制新冠mRNA疫苗的临床前试验结果，题目为：Low-dose self-amplifying mRNA COVID-19 vaccine drives strong protective immunity in non-human primates against SARS-CoV-2 infection。该疫苗编码武汉株SARS-CoV-2的融合前稳定化的S糖蛋白，采用了黑猩猩腺病毒ChAd68载体疫苗和自复制mRNA两种技术制备疫苗，疫苗接种方案有两种：1、两剂SAM；2、腺病毒+SAM。Gritstone的腺病毒+SAM异源初免/加强方案目前正在美国开展临床试验(NCT04776317)，两剂自复制mRNA方案也将由CEPI赞助在南非开展临床试验。2015年在美国成立的Gritstone Bio拥有自复制mRNA和腺病毒两种技术平台，其独特的腺病毒初免+自复制mRNA（SAM）疫苗加强方案已应用于个体化新抗原肿瘤疫苗（NCT03639714）以及通用型新抗原肿瘤疫苗I/II期临床试验（NCT03953235），并展示出良好的安全性及诱导强大T细胞反应的能力。对于新冠疫苗来说，预防感染和预防重症同样重要，根据既往的临床数据来看，我们推测腺病毒+SAM异源初免/加强方案可能在预防重症方面会有更多优势。不过由于阿斯利康腺病毒新冠疫苗接种后发现了免疫血栓性血小板减少症这一罕见但严重的不良反应，使黑猩猩腺病毒载体疫苗在传染病预防中的大规模应用前景变得不再乐观。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-31005-z；Gritstone bio 官网：https://gritstonebio.com）


临床前药物：

  • 中国药科大学南京大学联合团队开发核酸适配体（Aptamers）新型广谱新冠病毒抑制剂

新冠病毒快速变异并展现出极强的免疫逃逸能力，广谱的病毒抑制剂具有非常重要的价值，以上能结合高甘露糖聚糖的核酸适配体为进一步研发高效的广谱抑制剂奠定了重要的物质基础。根据病毒及癌细胞表面蛋白的糖基化修饰高甘露糖表达量较高这一特征，课题组率先筛选出能结合高甘露糖聚糖的核酸适配体，并在此基础上加工合成多价结合高甘露糖聚糖的树突状适配体（PAP）和四面体结构（AP-TDN），这些多价核酸制剂对病毒和癌细胞展现出了良好的靶向识别能力以及一定的对病毒的广谱抑制能力。由于新冠病毒快速变异并展现出极强的免疫逃逸能力，广谱的病毒抑制剂具有非常重要的价值，以上能结合高甘露糖聚糖的核酸适配体为进一步研发高效的广谱抑制剂奠定了重要的物质基础。2021年北理工黄渊余团队曾筛选获得抗新冠病毒的中和核酸适配体。适配体（Aptamer）是一小段经体外筛选得到的寡核苷酸序列，其以独特的空间结构与相应的配体进行高亲和力和强特异性的结合，和其他核酸药物不同，适配体不是通过碱基配对来发挥作用，而是类似于抗体，依靠自身的三维结构与配体结合。与抗体相比，核酸适配体（Aptamers）获得难度和成本更低、免疫原性更低、组织穿透性好、靶标更广泛。但目前已上市药物较少，且无重磅炸弹上市，加之几年来同类药物临床失败，核酸适配体在工业界热度不及mRNA药物。（https://news.nju.edu.cn/xsdt/20220628/i109476.html）

  • 北卡罗来纳州立大学研制室温保存的外泌体递送可吸入性蛋白质颗粒新冠疫苗

北卡罗来纳州立大学研究人员筛选出一种肺源性球形细胞(LSCs)分泌的外泌体(Exo)，用 SARS-CoV-2病毒的受体结合结构域(RBD)的一部分来装饰 LSC-Exo 的外部，开发一种可吸入的、基于蛋白质的病毒样颗粒(VLP)的新型新冠疫苗。在啮齿动物模型中，该疫苗引发对 RBD 特异性抗体的产生，并在两个疫苗剂量后保护啮齿动物免受活 SARS-CoV-2感染。该疫苗的优势在于：1.吸入式疫苗提高免疫效力；2.室温下稳定有利于储存和运输；3.体外试验显示外泌体比LNP递送更有效。目前该疫苗处于实验室阶段，此外，RBD-Exo 疫苗在室温下保持稳定三个月。研究者表示在扩大生产方面仍存在挑战。（https://medicalxpress.com/news/2022-07-inhalable-covid-vaccine-rodent.html）

  • 歌礼新冠口服候选药物在美国递交 IND 申请

7月 6 日，歌礼制药宣布，在完成新药临床试验申请前沟通会议(Pre-IND consultation) 后，歌礼已向 FDA 递交 COVID-19（新冠）口服候选药物聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10 的新药临床试验（IND）申请。与此同时，ASC10 中国新药临床试验申报工作正在按计划进行。ASC10是抗病毒核苷类似物ASC10-A的口服双前药，ASC10-A对新型冠状病毒RdRp有强效抑制作用。在临床前研究中，ASC10-A表现出了对包括奥密克戎在内的多种新型冠状病毒变异株优异的体外抗病毒活性。"


市场及产业情况


  • FDA建议，针对BA.4/5的新版疫苗将于秋季上市，无需进行新的人体实验

6月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）建议疫苗制造商应针对奥密克戎BA.4和BA.5进行重新研发，并表示新的疫苗上市将无需进行人体试验，以加快上市速度。如果成功获得授权，这标志着新冠疫苗史上的首次重大改变，以后新冠疫苗很可能像流感疫苗那样每年更换一次毒株即可。一位FDA高级机构官员透露，FDA将不会要求进行药厂进行新的人体试验，类似于每年处理流感疫苗那样。FDA疫苗负责人彼得·马克斯（Peter Marks）表示，在审批新版疫苗时，来自疫苗动物研究的临床前数据、以及早期疫苗的安全性和免疫原性的数据都将被考虑在内。新的加强注射将是二价疫苗，既针对原始病毒，也针对Omicron亚变体。BioNTech和辉瑞公司称他们将在10月的第一周准备好大量的 BA.4/BA.5疫苗供使用，BioNTech/ 辉瑞周三与美国官方签订了一份宣布了一份价值32亿美元的采购合同。Moderna则表示，要等到10月底或11月初，其改良疫苗才能准备好。FDA已经指示制造商启动临床试验来研究BA.4/5疫苗，但表示他们将评估之前基于BA.1的疫苗的数据，以支持重新设计的疫苗的授权。BioNTech首席执行官吴沙忻曾警告称，在各国准备开展秋季加强剂疫苗接种工作之际，可能会出现一种完全逃脱疫苗保护的奥密克戎的亚变种。“时间不等人”，吴沙忻说，即使使用BioNTech和Moderna等采用mRNA技术的快速疫苗，从选择毒株到批量生产疫苗也需要3个月的时间。如果需要新的临床数据，可能需要更长四个月的时间。他说:“如果有机会根据最新数据对疫苗进行调整，而不需要进行额外的临床试验，这将是有益的。”吴沙忻补充说，安全数据上原始疫苗和奥密克戎定制疫苗的试验没有区别，因为只是“改变了刺突蛋白的一些氨基酸”。


流行病学

  • 首个Omicron BA.4/5真实世界研究显示新毒株逃逸能力高于以往毒株，病死/危重症的风险无差别

2022年6月28日，南非科学家在预印版开放平台medRxiv发布了首个Omicron BA.4/5感染者病情严重程度的真实世界 研究，研究者将2022年5月1日至21日Omicron BA.4/5流行期间的病例与之前疫情期间经实验室确诊的病例（年龄20岁或以上）进行比较。共纳入3,793名Omicron BA.4/5病例和之前突变株病例190,836例。结果显示：1. 真实世界中，南非实验室确诊的Omicron BA.4/5病例的病死比例1.9%；与BA.1病例相比，BA.4/5病例发生病死/危重症的风险无差别，均低于更早的毒株。2.真实世界中，南非实验室确诊的Omicron BA.4/5病例的病死比例1.9%；与BA.1病例相比，BA.4/5病例发生病死/危重症的风险无差别，均低于更早的毒株。3. BA.4/5免疫逃逸能力最强，真实世界研究显示：BA.1病例中有11.5%有既往感染史，BA.4/5病例中则到了18.9%，远高于之前突变株病例中既往感染史低于3%的比例。（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.28.22276983v1）

  • 北京和西安新近出现奥密克戎Omicron BA.5.2毒株，Omicron已成为全球新冠主流毒株

自7月2日发现病例以来，截至7月5日24时，西安本轮疫情累计报告本土感染者29例，其中确诊病例11例、无症状感染者18例。7月5日，西安市疾控中心通报，病毒基因溯源显示，此次流行的变异株为奥密克戎BA.5.2分支。7月6日，在北京市新冠疫情防控新闻发布会通报，市疾控中心实验室对7月5日通报的感染者1至3的标本进行基因测序，结果显示病毒均属于奥密克戎变异株BA.5.2分支。综合流行病学调查及基因测序结果，此轮疫情与既往为不同传播链，初步考虑本次疫情为输入病例引起的本土聚集性疫情。

疾病研究


  • PNAS子刊：耶鲁大学预测，新冠或将在两年后转变为地方病

2022年7月5日，耶鲁大学医学院 Caroline Zeiss 及其团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）子刊 PNAS Nexus 上发表了题为：Modeling pandemic to endemic patterns of SARS-CoV-2 transmission using parameters estimated from animal model data 的研究论文。该研究通过动物冠状病毒再感染模型预测新冠大流行可能会在两年内完成向地方性流行病的转变。新冠疫情的流行轨迹将由病毒引发非消除性免疫，以及变异毒株的进化趋势决定。通过动物实验，研究者认为，在自然感染的情况下，一些人会比另一些人产生更好的免疫力。人们还需要接种疫苗，因为这样可以产生可预测的免疫力。通过接种疫苗和自然感染的情况下，人群会积累广泛的免疫力，从而推动新冠肺炎向地方性疾病稳定转变。随后，研究人员利用这些数据建模，预测出 SARS-CoV-2 在美国流行所需的中位时间是1437天，也就是说，从2020年3月新冠大流行开始算起，新冠肺炎需要不到4年的时间转变为地方性流行病。在这种情况下，美国15.4%的人口保持对 SARS-CoV-2 易感。研究人员强调，该模型预测的中位时间为4年，但由于没有考虑 SARS-CoV-2 可能会进化出更有害的突变毒株，因此，可能还需要更长的时间才能达到地方性流行病的阶段。研究人员表示，新冠病毒非常难以预测，它在不断地产生突变，使其更具致病性。不过，更有可能的情况是，病毒的传染性增加，但致病性可能在下降。这意味着新冠病毒很容易在人与人之间传播，但不太可能引起严重疾病，就像普通感冒一样。新冠病毒会不断地传播。因此，关注弱势群体是非常重要的。我们不能假设一旦达到地方病的状态，每个人就都是安全的。（https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac096）


  • 我国学者发现泛冠状病毒广谱中和抗体新机制，有望开发新型中和抗体，并可指导疫苗设计

2022年6月30日，中科院、复旦大学上海医学院及上海市公共卫生临床中心合作在 Nature Microbiology 期刊在线发表了题为：Neutralization mechanism of a human antibody with pan-coronavirus reactivity including SARS-CoV-2 的研究论文。该研究发现了一株泛冠状病毒广谱全人中和抗体——76E1，其不仅能有效地中和 beta 冠状病毒属的 SARS-CoV-2 及其重要突变体毒株，还可以中和不同冠状病毒属的七种人类冠状病毒。该研究发现的单抗具有更宽的广谱中和活性，同时具有全新的中和机制。为应对 SARS-CoV-2 突变及未来新发冠状病毒爆发提供新的抗病毒策略，同时为新一代广谱冠状病毒疫苗的设计提供重要参考和理论依据。（https://www.nature.com/articles/s41564-022-01155-3）



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