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治疗进展
上市后药物：
FDA要求辉瑞进行临床试验对Paxlovid复阳患者再次治疗效果进行考察
针对 Paxlovid复阳病例持续出现的情况，8月5日，FDA要求辉瑞进行一项临床研究，美国食品和药物管理局(FDA)要求进行新的试验。在2022年8月5日的一封信中，美国食品药品监督管理局要求辉瑞在 Paxlovid 进行第一次治疗后，对新冠复阳患者进行双盲、随机、对照试验，以观察第二次五天治疗的效果。辉瑞必须在2023年9月30日之前公布上线结果，该试验是继续紧急授权使用该药的条件之一。（https://pharmaceutical-journal.com/article/news/uk-medicines-regulator-will-consider-new-data-on-covid-19-antiviral-rebound-with-paxlovid）
以色列真实世界研究：辉瑞Paxlovid对于40-60岁人群获益有限
近日发表在N Engl J 名为Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge的研究对以色列109254名新冠患者进行分析，结果显示在感染后不久使用 Paxlovid，65岁及以上老年人的住院率大约降低了75% ，年龄在40到65岁之间的人并没有看到明显的好处。这项研究的局限性在于它的设计，数据来自以色列大型卫生系统的数据，而不是将患者随机分配到对照组进行研究；另外绝大多数人由于接种疫苗或以前的感染已经获得了一些预防病毒的保护，特别是对于年轻人来说，这大大降低了他们患重症的风险。（https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919）
辉瑞及莫德纳Omicron BA.5特异性疫苗获美国FDA批准“紧急使用授权”
2022年8月31日，美国食品与药品管理局（FDA）紧急授权（EUA）了辉瑞/BioNTech和Moderna的BA.4/5与原始型双价疫苗，两者均为单一加强接种，被称为updated booster，与之前接种的疫苗事件间隔2个月后可以接种这一新疫苗。辉瑞/BioNTech疫苗适用于12岁及以上人群，Moderna疫苗适用于18岁及以上人群。该疫苗也是自 2020 年 12 月推出针对原始毒株的疫苗以来， FDA 首次授权更新的疫苗配方。据美国卫生与公众服务部称，到目前为止，美国已经获得了 1.71 亿剂辉瑞和 Moderna 的更新疫苗。尽管基于原始毒株的mRNA新冠疫苗加强接种后仍能有效预防感染者的病死，但基于原始毒株的疫苗接种已经完全无法预防新冠病毒的感染，根据美国CDC的数据，接种第3剂疫苗5个月后，预防Omicron的有效性仅为19%。接种BA.4/5毒株与原始毒株双价疫苗疫苗很可能有益于逆转该突变株流行，将疫情控制重新带回“预防感染”的正轨。（Hanson临床科研）
新加坡研究：mRNA疫苗加强针预防奥密克戎重症的有效率高于灭活疫苗加强针
近日，发表于JAMA名为Analysis of COVID-19 Incidence and Severity Among Adults Vaccinated With 2-Dose mRNA COVID-19 or Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines With and Without Boosters in Singapore的研究纳入新加坡2022年11月至2022年3月间2441581名年龄在30岁以上个体，对2或3剂 mRNA （辉瑞或莫德纳）或灭活 SARS-CoV-2疫苗（国药或科兴）对于奥密克戎的有效性进行比较，结果显示：从感染率看，针对原始毒株开发的mRNA 加强针对 Omicron 感染的有效性范围为31.7% 至41.3% ，随着时间的推移迅速减弱；从重症预防率看，mRNA 增强针对重症有效性为87.4% ，在接种后6个月内没有减弱的迹象，而3剂灭活疫苗增强针对重症的有效性为69.6% 。（https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2795654
中国真实世界研究：Paxlovid及Molnupiravir大幅降低患者死亡率
近期，Lancet ID发表了来自香港大学一项Paxlovid在中国人口中的治疗有效性研究，研究比较了2022年2月-4月奥密克戎流行期间，接受Molnupiravir的1856名住院患者，890名接受Paxlovid住院患者，和890名匹配对照。研究发现，相比对照，Paxlovid使病死率降低了66%，p<0.0001；Molnupiravir使病死率降低了52%，p<0.0001。Paxlovid和Molnupiravir可以显著降低病毒载量，缩短病毒脱落时间。除此以外，两种药物均可显著改善患者临床表现，减少吸氧需求。（https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00507-2/fulltext）
2/3期药物：
三叶草生物新冠候选疫苗SCB-2019针对青少年人群全球性II/III期临床试验达到主要终点
8月25日，三叶草生物公告宣布，其新冠候选疫苗SCB-2019（CpG 1018╱铝佐剂）在青少年人群（12-17岁）中进行的全球性II/III期临床试验达到主要终点。基于此积极结果，三叶草生物计划向全球监管机构寻求SCB-2019在青少年人群中的使用许可，以扩大SCB-2019可能在跨年龄组中的使用及作为通用加强针的使用。SCB-2019是三叶草生物利用其专有技术平台Trimer Tag（蛋白质三聚体化）开发的一款重组蛋白新冠疫苗。其为一种基于SARS-CoV-2野生型毒株S蛋白的稳定的三聚体结构融合蛋白。该研究为一项全球性、双盲、随机II/III期临床试验，旨在评估在1278名青少年中间隔21天接种两剂SCB-2019的免疫原性、安全性及保护效力。结果显示，相较于青壮年人群（18-25岁），青少年人群显示了更优的、高出约2倍的中和免疫反应。此前，该疫苗已在青壮年人群中显示出对新冠的高保护效力。另外，在成年人群（≥18岁）中进行的试验显示，接种SCB-2019 5个月后，该疫苗预防重度新冠肺炎的保护效力为100%，预防由任何毒株引起的需住院的新冠肺炎的保护效力为95%。（医药魔方）
I期药物：
瀚宇制药鼻喷雾剂HY3000获准开展临床试验
近日，翰宇制药发出公告，公司近日已收到药监局签发的《药物临床试验批准通知书》，批准同意了关于抗新冠多肽HY3000鼻喷雾剂进行临床试验。HY3000鼻喷雾剂是一款新型多肽膜融合抑制剂，通过与新冠病毒刺突蛋白HR1区域结合，阻止病毒刺突蛋白六螺旋束结构形成，阻断病毒侵染细胞以达到抗病毒感染效果。本次申请临床试验的适应症为预防新型冠状病毒肺炎(COVID-19）。（https://www.163.com/dy/article/HFKFSNKH0550C0ON.html)
临床前药物：
针对奥密克戎新型鼻腔给药中和抗体有望应用于临床
近日，发表于Nature：Signal Transduction and Targeted Therapy一篇名为A potent neutralizing antibody provides protection against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants via nasal delivery的研究，采用从新冠奥密克戎感染患者血清分离抗体58G6开发了一种鼻腔给药的中和抗体，和已上市抗体相比，该中和抗体覆盖毒株更广、活性更高，研究者用该抗体开发了鼻腔给药，动物结果显示，低剂量(每天2毫克/千克)有效地防止了肺部的奥密克戎变异株复制。与直接鼻腔给药相比，58G6可以作为一种雾化治疗方法开发，这种方法更具成本效益和用户友好性，并且可以提高临床疗效。（https://www.nature.com/articles/s41392-022-01135-3）
新型可复制单周期腺病毒（SC-Ad）疫苗大幅提升保护效力，鼻腔给药效果更佳
近日，发表于SCIENCE ADVANCES一篇名为Comparison of replicating and nonreplicating vaccines against SARS-CoV-2的研究，比较了表达SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike protein）的复制缺陷腺病毒（RD-Ad）和复制单周期腺病毒（SC-Ad）疫苗，动物模型显示，复制单周期腺病毒（SC-Ad）疫苗产生的保护效力远超过复制缺陷腺病毒（RD-Ad）疫苗，证明了利用疫苗中的复制可以增强对传染病的保护效用，另外采用IN鼻腔给药，IM肌肉给药都产生了重要的IgG抗体和RBD中和抗体。然而，只有IN途径在灌洗液（BAL）中产生了IgA抗体，IM免疫未产生，提示粘膜给药疗效更优。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm8563）
其他治疗方式：
中西医联合治疗新冠疗效优于单纯西医治疗
武汉大学和广东疾病预防控制中心研究团队在Expert Reviews in Molecular Medicine发表题为“A systematic review of outcomes in COVID-19 patients treated with western medicine in combination with traditional Chinese medicine versus western medicine alone”的研究成果，研究人员通过汇总2021年2月10日之前已发表文献的数据，系统比较新冠患者中西医结合（integrated Chinese with western，ICW）与WM（西医治疗）治疗的结果，并确定新冠患者的ICW治疗是否具有更好的临床结果。该研究纳入16项研究，共有1645名确诊的新冠患者，其中实验组895名患者接受ICW治疗，而对照组750名患者接受WM治疗。综合指标：较WM组，ICW的有效率高、临床治愈率高、恶化率低；症状指标：较WM组，ICW组的症状缓解更好；血液指标方面：较WM组，ICW组的血液指标恢复更优。研究结果表明在新冠的临床治疗方面，中西医结合治疗的效果显著优于西医治疗。（doi: 10.1017/erm.2021.35. PMID: 34986905; PMCID: PMC8795778.）
市场及产业情况
莫德纳起诉辉瑞/BioNTech 新冠疫苗侵权
STAT 消息，当地时间 8 月 26 日，美国莫德纳（Moderna）公司宣布起诉辉瑞（Pfizer）和BioNTech公司，理由是这两家公司研发的新冠 mRNA 疫苗 Comirnaty 侵犯了该公司的 mRNA 疫苗 Spikevax 的技术专利。这项诉讼主要集中于 mRNA 疫苗的两个关键技术，其一是 mRNA 化学修饰技术，用以避免疫苗在人体内产生不良免疫反应 ；另一个技术是一种可以在脂质纳米颗粒中将冠状病毒的整段刺突蛋白进行编码的技术。莫德纳公司表示，由于目前的新冠大流行紧急情况，为了保证疫苗的持续供应，他们将不会要求侵权疫苗退出市场，且不会要求对方赔偿在 2022 年 3 月 8 日前销售疫苗带来的专利损失，辉瑞和 BioNTech 在 92 个中低收入国家的疫苗销售收入也不会纳入赔偿范围。针对莫德纳公司的声明，辉瑞表示其尚未对侵权指控进行全面审查，并声明 Comirnaty 疫苗基于 BioNTech 的专有技术，由 BioNTech 和辉瑞共同开发，他们将对诉讼指控进行有力的辩护。BioNTech 也发表声明称，其工作是原创的，将大力辩护所有专利侵权的起诉。（STAT、科研圈）
新冠疫苗需求缩水导致康希诺净利润下降98%，第一代疫苗市场或接近终结
康希诺8月28日披露半年度报告，公司2022年半年度实现营业收入为6.3亿元，同比降69.45%；归母净利润1223.8万元，同比下降98.69%。关于业绩大幅下降的原因，康希诺在半年报中表示，主要是因为全球新冠疫苗接种率增长放缓，疫苗需求减少及产品价格调整。近期多家新冠疫苗相关企业存在业绩下滑的压力，由于毒株变异速度加快，第一代针对原始毒株疫苗效力大幅下降，同时随着疫苗普及率上升，可供接种人群减少，一代疫苗的市场或接近终结。针对新毒株的第二代疫苗有望领跑。（https://baijiahao.baidu.com/s?id=1742412249514109638&wfr=spider&for=pc）
流行病学
WHO:2022年已有100万人死于新冠感染
WHO周四宣布，2022年已有100万人死于新冠感染，并称这是一个“悲剧性的里程碑”，因为此时所有预防死亡的工具都已经存在。预防和治疗手段供给的不平衡是重要原因，136个国家疫苗接种率低于70% ，66个国家低于40%。（https://medicalxpress.com/news/2022-08-million-covid-deaths.html）
疾病研究
IFNγ 信号通路在新冠或流感相关肺曲霉病中起重要作用，有望开发新型治疗方式
近日，一篇发表Lancet子刊名为Lung epithelial and myeloid innate immunity in influenza-associated or COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: an observational study研究显示，流感相关性肺曲霉病(IAPA)和新冠肺炎病毒相关性肺曲霉病(CAPa)分别影响约15% 的流感或新冠危重病人，死亡率达到40% -50% ，大约是只有严重流感或新冠的重症监护病房病人死亡率的两倍。这种真菌可能开始在他们的呼吸道和肺部组织生长，并造成不可逆转的损害，真菌曲霉(曲霉病)通过影响上皮屏障的完整性等方式损伤重症患者的免疫力，与仅患流感或仅患2019冠状病毒疾病的患者相比，患有 IAPA 或 CAPA 的患者分别下调了 IFNγ 信号传导，建议研究辅助干扰素 γ 在 IAPA 和 CAPA 治疗中的潜力。（https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00259-4/fulltext）
瑞典/丹麦研究：戴眼镜无法降低新冠感染率
近日，一篇发表于JAMA名为Association of COVID-19 Infection With Wearing Glasses in a High-Prevalence Area in Denmark and Sweden的研究考察戴眼镜是否能够降低新冠感染率，研究共纳入丹麦1279名员工和瑞典841名员工，从2020年6月22日至2020年8月13日，参与者每两周检测一次 SARS-CoV-2抗体。结果显示在调整混杂因素后，戴眼镜与新冠感染无显著相关性(OR，0.64[95% CI，0.37-1.11] ; P = .11)。（https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2795676）
上腹部疼痛可辅助用于新冠感染不良转归的预判
近日，发表于Nature：Scientific Reports一篇名为Abdominal pain patterns during COVID-19: an observational study研究，对新冠感染患者腹痛特点与疾病严重程度和肝损伤关系进行考察，在1026例患者中，超过五分之一的2019冠状病毒疾病患者表现为腹痛。那些位于上腹部疼痛的患者更容易出现呼吸困难、更多的转氨酶改变，并且出现不良后果的风险更高，提示上腹部疼痛可辅助用于新冠感染不良转归的预判。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-18753-0）
研究发现新冠后疲劳综合征（PCS)生物标志物，有望进行提早干预
近日，发表于Nature Communications一篇名为A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity研究对新冠后疲劳综合征（PCS)患者临床及实验室参数进行该研究，结果显示，血红蛋白、白细胞介素8和 C反应蛋白等与PCS症状具有相关性，低水平的炎症和低灌注是潜在的病理机制。中度至重度疲劳是新冠后遗症主要症状之一，严重影响患者生存质量。新冠大流行有可能大幅增加疲劳患者的人数。通过生物标志物确定疾病早期阶段，并应用干预措施，如起搏和应对有望获得更好的预后。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-32507-6）
新冠病毒或存在子宫内传播，并在新生儿肠道内持续存在
近期，发表在《Nature：Pediatric Research》一篇名为SARS CoV-2 detected in neonatal stool remote from maternal COVID-19 during pregnancy研究，调查了怀孕期间新冠感染的母亲的新生儿是否可能在肠粘膜中携带新冠病毒。研究纳入14名新生儿，其母在怀孕期间均感染新冠病毒，其中11名分娩前10周转阴。结果显示所有新生儿的 鼻部 PCR 均呈新冠阴性，但14名新生儿中有11名在出生后第一天便在粪便中检测到病毒 RNA 和 Spike 蛋白，随着时间的推移，6名新生儿的粪便中检测到病毒 RNA 和 Spike 蛋白。所有14例新生儿粪便匀浆均引起巨噬细胞炎性 IL-6和 IFN-γ 水平升高。除了一例死于妊娠期自身免疫性肝病和另一例发生坏死性小肠结肠炎外，大多数新生儿临床表现良好。这些发现提示 SARS 冠状病毒 -2在子宫内传播，并可能在新生儿中持续存在肠道病毒库。需要进一步的研究来了解其机制及其临床意义。（https://www.nature.com/articles/s41390-022-02266-7）
患者的肺部病理损伤程度与血浆N抗原水平密切相关，或可辅助预测病情发展
2022年8月29日，由美国国立卫生研究院（NIH）组织的COVID-19大型临床试验ACTIV-3/TICO研究组在内科学年鉴（Annals of Internal Medicine）发表了一篇名为“The Association of Baseline Plasma SARS-CoV-2 Nucleocapsid Antigen Level and Outcomes in Patients Hospitalized With COVID-19”评估感染者预后的研究。这项研究抽取了2020年8月-2021年11月之间（原始型，Alpha和Delta流行期间）ACTIV-3/TICO队列来自10个国家114个临床中心的2,540个患者样本。检测发现57%的患者血浆N抗原（核衣壳）高于1,000 ng/L。相关性分析显示，患者的肺部病理损伤程度与血浆N抗原水平密切相关，血浆缺乏Spike（S抗原）抗体的患者，其血浆N抗原含量是有Spike抗体患者的6.42倍。如果N抗原在血浆中具有较高分布，这提示病毒血症的可能性，是一种比较严重的病毒感染情况。血浆N抗原是个十分容易筛查的指标，因此，推广这个检测可能有益于评估患者的病毒感染情况。（ https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-0924，Hanson临床科研）
电解质紊乱可用于预测新冠患者患重症几率
近期，发表于Lancet：Scientific Report的一篇名为The role of electrolyte imbalances in predicting the severity of COVID-19 in the hospitalized patients: a cross-sectional study的研究，这项研究调查了电解质失衡在预测新冠严重程度中的作用。在这个横向研究中，169名住院新冠患者根据疾病的严重程度(中度、重度和危重)被分为三组。测量血清电解质(钙[ Ca ] ，磷[ P ] ，钠[ Na ] ，钾[ k ]和镁[ Mg ]) ，炎症标志物(D- 二聚体，C反应蛋白[ CRP ] ，铁蛋白和乳酸脱氢酶[ LDH ])和25OHvitat D。患者的平均年龄为53岁，其中54% 为男性。他们分别患有22% ，47% 和31% 的中度，重度和危重疾病。CRP、 D- 二聚体和铁蛋白随病情加重而升高。Mg、 Na、25OHVD、 Ca、 LDH 中位数较低，淋巴细胞计数中位数较高(P < 0.05)。这些参数在建议的临界水平上具有可接受的灵敏度和特异度，可以区分中度和危重病例。本研究中引入的血清参数适用于区分危重病例和中度病例。电解质失衡可预测危重病人。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-19264-8）
ZBP1通过驱动炎症细胞死亡和致死来限制干扰素治疗的效果，或可作为新冠重症治疗的新靶点
近日，发表于SCIENCE IMMUNOLOGY一篇名为ZBP1-dependent inflammatory cell death, PANoptosis, and cytokine storm disrupt IFN therapeutic efficacy during coronavirus infection的文章，对新冠重症致死性炎症风暴的机制进行了研究，I 型干扰素(IFN)可在感染后不久提供强大的先天免疫保护，抵抗包括 SARS-CoV-2在内的 β-冠状病毒。矛盾的是，对严重2019冠状病毒疾病患者使用 I 型干扰素治疗可能促进病理增加和临床恶化。在这项研究中，我们发现 IFN 诱导 Z-DNA 结合蛋白1(ZBP1)介导的炎性细胞死亡，PANoptosis，在人和小鼠巨噬细胞中以及在感染包括 SARS-CoV-2和小鼠肝炎病毒(MHV)在内的 β-冠状病毒感染的小鼠的肺中。在患有2019冠状病毒疾病的患者中，与那些康复的患者相比，死于该病的患者的免疫细胞中先天性免疫传感器 ZBP1的表达增加，这进一步表明了 ZBP1与病理学之间的联系。在小鼠中，β-冠状病毒感染后的 IFN-β 处理增加了致死性，在 β-冠状病毒感染期间，Zbp1或其 Zα 结构域的删除抑制了细胞死亡并保护小鼠免受 IFN 介导的致死性。总的来说，我们的研究结果表明，在冠状病毒感染期间诱导的 ZBP1通过驱动炎症细胞死亡和致死来限制干扰素治疗的效果。因此，抑制 ZBP1活性可能会提高干扰素治疗的效果，为开发新的和急需的治疗2019冠状病毒疾病以及干扰素介导的细胞死亡和病理发生的其他感染和炎症条件铺平道路。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abo6294）
方泰达生物医药是一家致力于以国际医药研发品质为中国企业提供专业技术服务的CRO公司。公司总部UnitedResearch Laboratories, LLC.(URL)位于美国费城，源于有35年美国制药行业经验的CDMO组织，拥有130多个成熟的制剂处方工艺、2,000多个化合物合成工艺和40多个原料药生产工艺。方泰达生物医药在郑州经开区综合保税区建有3800平米的药学研究实验室，研发质量体系符合中美双报标准，现提供以核苷类/杂环类/PROTAC等化合物定制合成、医药中间体和原料药的工艺开发和优化、口服缓控释制剂/注射制剂/外用制剂产品处方工艺开发和优化、分析方法开发和验证/杂质研究/稳定性研究/分析检测等质量研究服务。
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