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新冠周报2022年9月23日


制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展


上市后药物：

  • 异源ChAdOx1 nCoV-19与重组亚单位疫苗 MVC-COV1901抗COVID-19的随机对照试验

    一篇发表于Nature communications名为A randomized controlled trial of heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and recombinant subunit vaccine MVC-COV1901 against COVID-19的研究表明，异源初免-加强COVID-19疫苗策略可能有利于大规模的新冠免疫。在一项参与者设盲、随机、非劣效性试验 (NCT05054621) 中报告了病毒载体疫苗 (ChAdOx1) 和S蛋白-2P亚单位疫苗 (MVC-COV1901) 异源免疫的早期免疫原性和安全性结果。共有100名20-70岁首次接种 ChAdOx1 的健康成人以1:1的比例随机接受ChAdOx1(n = 50) 或MVC-COV1901(n = 50) 加强剂量，间隔4-6或8-10周。在加强免疫后第28天，MVC-COV1901受者抗野生型 SARS-CoV-2的中和抗体几何平均滴度 (236 IU/mL) 优于ChAdOx1受者(115 IU/mL)，GMT比值为2.1（95%CI，1.4至2.9）。异源MVC-COV1901免疫在抗Delta变异株的中和抗体滴度上也具有优效性，GMT比值为2.6(95%CI，1.8-3.8)。异源增强方案显著增强了S蛋白特异性抗体分泌B细胞和T细胞应答。在较短的初免-加强间隔内，异源加强尤为显著。各组均未发生严重不良事件。该发现支持使用ChAdOx1和基于蛋白的亚单位疫苗进行异源初免-加强接种。ChAdOx1 nCoV-19是牛津大学开发的腺病毒载体疫苗，MVC-COV1901疫苗，是由台湾美健疫苗生物（Medigen）与DynavaxTechnologies共同研发的蛋白质亚单位疫苗。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-33146-7）

  • 复必泰mRNA新冠疫苗，II期数据中期试验结果正式发布

    近日，柳叶刀发布了复必泰在我国境内进行II期临床的中期试验结果，此项试验揭示了接种两剂mRNA疫苗后1-6个月的随访数据。实验显示接种两剂疫苗6个月内可维持较高的免疫水平，但在接种六个月后抗体滴度和血清转化率均出现了显著下降，需要接种第三针进行加强。目前复必泰疫苗已在我国港澳台地区投入使用，根据国内外不断增加的数据报告，其安全性和有效性得到了一步步证实。据国际临床试验资料库的信息显示，复必泰中国二期临床试验已于2022年1月9日完成，该试验由上海复星医药负责，试验地点在中国江苏省疾病预防控制中心。复必泰mRNA新冠疫苗由复星医药和德国BioNTech合作开发，双方于2020年3月16日宣布达成战略合作协议，将共同在中国大陆及港澳台地区开发、商业化基于BioNTech专有的mRNA技术平台研发的、针对新型冠状病毒的疫苗产品，上海复星医药拥有在中国大陆及港澳台地区的独家代理权。BioNTech公司也同时与美国辉瑞公司达成合作，因此，“复必泰疫苗”、“辉瑞疫苗”与“BNT疫苗”指的是同一款mRNA新冠疫苗。（https://mp.weixin.qq.com/s/adD2Jrnq2w90d4d65Szbnw， RNAScript）

临床前药物：

  • RBD-HR/三聚体疫苗产生高水平广谱中和抗体并诱导强烈T细胞免疫，有望成为新一代新冠候选疫苗

    一篇发表于Nature communications名为A self-assembled trimeric protein vaccine induces protective immunity against Omicron variant的研究，通过直接将来源于Delta 变体（含 L452R 和T478K）的RBD序列与SARS-CoV-2 S2亚基中的HR1和HR2以串联方式连接，开发了一种名为RBD-HR/三聚体的亚单位疫苗，该疫苗可以自组装成三聚体。在多种动物模型中，使用 MF59样水包油佐剂配制的RBD-HR/三聚体疫苗接种可引起持续的体液免疫应答，产生高水平的针对Omicron变异株的广谱中和抗体，并可在体内诱导强烈的T细胞免疫应答。此外，我们的RBD-HR/三聚体疫苗在接种两剂mRNA疫苗后对Omicron变异株表现出较强的加强作用，其特点是能够用于初免-加强方案。在小鼠和非人灵长类动物中，RBD-HR/三聚体疫苗接种可以对Omicron和Delta变异株的活病毒攻击产生完全保护作用。RBD-HR/三聚体疫苗有望成为新一代预防新冠病毒的候选疫苗，值得在临床试验中进一步评估。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-33209-9）

  • 研究发现新型新冠病毒特异性抗体，有望开发通用型抗体对抗病毒突变

    一篇发表于Scientific reports名为Identification and characterization of a novel cell binding and cross-reactive region on spike protein of SARS-CoV-2的研究发现一种针对融合过程区域的特异性IgG，可抑制假病毒对宿主细胞的感染。本研究建立了一个12片段的重组蛋白文库，覆盖大肠杆菌SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白的整个区域。制备和纯化了鼠抗血清中特异性抗新冠病毒S蛋白6个片段的IgG，并对其进行鉴定。发现了一种针对融合过程区域的特异性IgG，命名为COVID19-SF5，与所有12个S蛋白片段均有血清学交叉反应。氨基酸序列880~1084的COVID19-SF5与VERO-E6和BEAS-2B细胞特异性结合，Kd值分别为449.1±21.41nM和381.9±31.53nM，IC50值分别为761.2±28.2nM和862.4±32.1nM。此外，COVID19-SF5以浓度依赖性方式显著增强了CHO细胞来源的全长S蛋白与宿主细胞的结合。COVID19-SF5及其IgG可抑制假病毒对宿主细胞的感染。研究数据显示，COVID19-SF5作为一种新的细胞结合片段，可能包含一个在感染过程中介导病毒结合的共同区域。本研究也为病毒变异如何可能逃避宿主免疫识别提供了有价值的见解。值得注意的是，抗COVID19-SF5的IgG与S蛋白的所有其他片段均有交叉反应性，表明有可能开发通用的中和单克隆抗体来遏制 COVID-19 的快速突变。

    （https://www.nature.com/articles/s41598-022-19886-y）

  • 金属有机框架材料(MOF)有望成为抗新冠病毒药物递送载体或生物偶联物

    一篇发表于Scientific reports名为A computational study of metal–organic frameworks (MOFs) as potential nanostructures to combat SARS-CoV-2的研究：在 SARS-CoV-2 的非结构蛋白中，主要蛋白酶 (Mpro) 对病毒在宿主细胞中的复制非常关键，因此在设计抗病毒药物方面备受关注。在本研究的第一部分，研究了金属有机框架 (MOFs) 在变形和抑制S蛋白与血管紧张素转换酶 2(ACE 2) 受体结合中的应用。在这条线上，我们虚拟设计了各种S蛋白抑制剂，包括ZIF、UIO和IRMOF，并利用分子动力学(MD)模拟研究了它们与S蛋白的相互作用。结果表明，ZIF是所研究的MOF中对S蛋白干扰最少的最佳候选物。第二部分研究了三维MOF（如ZIF、IRMOF和HKUST）与SARS-CoV-2 Mpro的相互作用。在所有供试材料中，HKUST与Mpro的相互作用最强，并且在使该蛋白二级结构变形方面显示出更大的前景。此外，我们研究了HKUST-OH 与Mpro的相互作用，以确定其功能化的影响。本研究的发现可以在未来的研究中用于引入MOF和生物分子的生物偶联物（如抗体或纳米抗体）或使用 MOF作为抗病毒药物递送的载体。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-19845-7）

  • S+N双抗原，提升新冠疫苗保护力新武器

    9月14日，美国德克萨斯大学医学部胡海涛教授课题组在《Science Translational Medicine》杂志发文”Dual spike and nucleocapsid mRNA vaccination confer protection against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants in preclinical models“，为新冠疫苗设计提出了一种不同于目前主流疫苗设计的抗原选择策略，即在S 蛋白（棘突糖蛋白）的基础上引入了N蛋白（ 核衣壳蛋白）作为mRNA疫苗的抗原（mRNA-S+N），通过添加不同的免疫原来提高疫苗的效力，减少突变逃逸的可能性。动物实验结果表明，以N蛋白作为抗原的mRNA疫苗（mRNA-N）本身已具备高度的免疫原性，能够对轻度SARS-CoV-2感染实现保护，而与单独使用以S蛋白作为抗原的mRNA疫苗（mRNA-S）相比，mRNA-N与mRNA-S的联合接种（mRNA-S+N），可增强S蛋白特异性免疫，能更有力地防护Delta与Omicron亚型感染，并且可使上呼吸道病毒载量降低。（https://mp.weixin.qq.com/s/wYi0sweLxrPMA_mmGUx6Og， RNAScript）

  • 疫苗诱导的黏膜免疫可显著降低疫苗Omicron突破性感染的发生风险

    2022年9月14日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一篇十分重要的研究论文，结果显示：疫苗诱导的黏膜IgA可以显著降低疫苗Omicron突破性感染的发生风险。这篇论文的题目是“Anti-Spike Mucosal IgA Protection against SARS-CoV-2 Omicron Infection”。在瑞典卡罗林斯卡医学院完成的这项研究中，共入组并随访了338名接种3剂疫苗的医务人员（受试者），其中57名受试者在随访中感染了新冠病毒。研究者检测了受试者抗新冠病毒的的IgA和IgG抗体。目前的疫苗接种在99%（337名受试者）的受试者体内诱导了病毒特异性IgG，在62%（210名受试者）患者体内诱导了黏膜IgA应答。既往感染过新冠病毒的受试者S-IgA水平显著高于未感染者，但IgG无差别。研究进一步发现，具有高滴度黏膜IgA的受试者发生疫苗突破性感染Omicron的概率下降了65%。但针对高滴度IgG的研究，却没有发现这种影响。研究者还观察到，在S-IgA基线水平较高的感染者中，病毒复制水平显著降低。针对Omicron突破性感染，研究者确认：Omicron感染后，受试者IgA水平在观察的42天内持续增高。本研究足以说明疫苗诱导的黏膜免疫对预防感染具有高效的保护作用，因此开发黏膜疫苗也是目前科学界的方向。（https://mp.weixin.qq.com/s/fy7yXOFgYi7j8Aj6tZpmSg， Hanson临床科研）

  • 中生复诺健Omicron Spike全长mRNA疫苗取得突破进展，具备鼻中高保护力优势

    2022年9月9日，国药集团在bioRxiv上传了国内开发的全新Spike全长的mRNA疫苗的临床前数据。这里的mRNA疫苗并不是之前艾博和沃森开发的SARS-CoV-2原始型RBD mRNA疫苗，而是中生复诺健设计的Omicron Spike全长mRNA疫苗，这也是国内为数不多的使用Spike全长的疫苗，因此这是目前国内疫苗最重要的更新。这篇论文的题目是“Heterologous boost with mRNA vaccines against SARS-CoV-2 Delta/Omicron variants following an inactivated whole-virus vaccine”。中生复诺健设计了两种mRNA疫苗，Delta特异性的ZSVG-02和Omicron BA.1特异性的ZSVG-02-O，并给予已经接种国药灭活病毒疫苗BBIBP-CorV的小鼠接种了上述疫苗。这两个疫苗体外表达很成功，能够高效表达RBD的上行构象。ZSVG-02-O在小鼠体内诱导出了高滴度的广谱中和抗体反应，3，10，30 ug均可诱导高滴度的针对Omicron BA.1，BA.2，BA.4/5的中和抗体，其中10和30ug可分别诱导针对BA.5滴度为1105和2188的中和抗体应答。两剂30 ugZSVG-02-O可诱导高效而广谱的多功能T细胞应对应答。给予小鼠接种两剂BBIBP-CorV后接种ZSVG-02-O或BBIBP-CorV，接种3，10，30ug三种剂量的小鼠产生了显著高于第三剂接种BBIBP-CorV的中和抗体应答，其中三剂BBIBP-CorV中和抗体滴度小于33，但BBIBP-CorV基础上接种10ug ZSVG-02-O可诱导中和抗体滴度高达1980。这一接种策略也对在目前国内的灭活病毒疫苗接种普及情况下应对Omicron具有指导意义。H11-K18-hACE2小鼠攻毒实验中，在两剂BBIBP-CorV后接种ZSVG-02-O可显著保护小鼠，使小鼠在感染Omicron后生存率达100%，不出现体重下降，肺和鼻中病毒载量检测不到，而实现鼻中高保护力是目前多种疫苗的短板，也是这个疫苗的优势。（https://mp.weixin.qq.com/s/1-Ex0LnfndBIwohQQG8Pmw， Hanson临床科研）

  •  高福院士团队在新冠mRNA疫苗研究领域取得重要进展

    2022年9月14日，国际著名学术期刊《Cell Research》报道了中国科学院高福院士、戴连攀研究员、王奇慧研究员联合团队在新冠肺炎mRNA疫苗研究领域的重要进展，题目为《mRNA vaccines expressing homo-prototype/Omicron and hetero-chimeric RBD-dimers against SARS-CoV-2》，成为继新冠病毒重组蛋白疫苗后的又一重要进展。高福院士团队利用mRNA疫苗技术平台，构建了表达新冠原型病毒RBD二聚体的mRNA疫苗，发现疫苗诱导强烈的抗体反应和Th1细胞免疫反应，攻毒实验显示出良好的保护效果，对病毒感染及肺炎具有显著的预防作用。为更高效的预防变异株，研究者们进一步设计了表达Omicron变异株RBD二聚体以及异源的Delta-Omicron嵌合RBD二聚体的mRNA疫苗，发现Delta-Omicron mRNA疫苗比同型的RBD二聚体疫苗诱导对新冠毒株中和作用更加广谱的免疫反应。此外，在已经免疫两针原型病毒RBD二聚体蛋白疫苗近一年的小鼠体内进行第三针加强，其诱导比同型的Omicron RBD二聚体疫苗更强的免疫反应。这些结果表明Delta-Omicron mRNA疫苗作为加强针使用具有强大的优势。（https://mp.weixin.qq.com/s/VuJnEvvBnIwDH9WuTuiK8w，病毒学界）

  • SARS-CoV-2 RBD疫苗抗原的设计改善了中和抗体反应，助力下一代疫苗开发

    近日，一篇发表于Science 名为Design of the SARS-CoV-2 RBD vaccine antigen improves neutralizing antibody response的研究，SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域（RBD）是中和抗体的主要靶点，是几乎所有现有疫苗的组成部分。RBD免疫原具有稳定的氨基酸变化，改善中和抗体反应，以及生产、储存和分配的特性。一个计算设计和体外筛选平台确定了三种改进的免疫原，每种免疫原都有大约九个氨基酸相对于天然RBD序列的变化，并且免疫原之间有四个关键变化保持不变。这些变化适用于所有疫苗平台，并与新出现的变异毒株的突变相兼容。免疫原诱导的中和抗体水平高于天然RBD，将免疫反应集中于结构中和表位，并提高了产量和热稳定性。在下一代COVID疫苗中加入这些变异独立的氨基酸变化可能会增强中和抗体反应，并导致更长的持续时间和更广泛的保护。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq8276）

  • 双尖峰和核衣壳mRNA疫苗接种可针对临床前模型中的SARS-CoV-2 Omicron和Delta变异株提供保护

    近日，一篇发表于Science 名为Dual spike and nucleocapsid mRNA vaccination confer protection against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants in preclinical models的研究，SARS-CoV-2变异株（VOCs）的出现对目前主要针对病毒棘突蛋白的新冠肺炎疫苗提出了持续的挑战。有一种表达更保守病毒核蛋白（mRNA-N）的核苷修饰信使RNA（mRNA）疫苗，表明仅接种mRNA-N疫苗即可适度控制SARS-CoV-2。甚至将mRNA-N-与临床证明的S表达mRNA疫苗（mRNA-S+N）结合，可诱导对Delta和Omicron变异株的强力保护。在SARS-CoV-2 VOC挑战的仓鼠模型中，证明与单用mRNA-S相比，mRNA-S+N联合疫苗不仅能更有效地控制肺部的Delta和Omicron变异株，还能增强上呼吸道的保护作用。体内CD8 T细胞耗竭表明CD8 T淋巴细胞在mRNA-S+N疫苗的保护作用中具有潜在作用。抗原特异性免疫分析表明，N特异性免疫以及增强的S特异性免疫与联合mRNA疫苗引起的增强保护相关。mRNA-S+N联合疫苗接种是促进广泛保护SARS-CoV-2变异株的有效方法。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq1945）

流行病学

  • 沪上疫情回溯分析-累计重症数、疫苗接种率及保护效力

    上海疾控中心副主任孙晓冬、复旦公卫学院王伟炳教授等作者以文献形式披露了关于今年上半年上海疫情、疫苗、感染者状况等数据。研究包括612597例有记录的SARS-CoV-2感染者，其中1485例发展为重症或危重症，568例死亡，累计危重、死亡患者数量达到了2053人，重症或死亡率达到了3.35‰。灭活疫苗对感染的有效性为16.3%（95% CI：15.4%-17.2%），对严重/危重COVID-19的有效性为88.6%（95% CI：85.8%-90.9%），对COVID-19死亡的有效性为91.7%（95% CI：86.9%-94.7%）。Ad5-vectored疫苗对感染有13.2%（95% CI：10.9%-15.5%）的效果，对严重/危重的COVID-19有77.9%（95% CI：15.6%-94.2%）效果。灭活疫苗的强化接种加强了对严重COVID-19（92.7%，95% CI：90.1%-94.6%）和COVID-19死亡（95.9%，95% CI：91.4%-98.1%）的保护。灭活疫苗对感染的保护在最后一剂后的12周开始减弱，但两剂和三剂对严重/危重疾病和死亡的保护水平持续很高（>80%）。（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.09.04.22279587v1


疾病研究

  • 新冠肺炎和细菌性肺炎患者在二次免疫应答模型中免疫能力存在差异

    一篇发表于Scientific reports名为SARS-CoV-2 pneumonia and bacterial pneumonia patients differ in a second hit immune response model的研究：已证明继发感染可使临床病程复杂化，并使重症患者的结局恶化。重症COVID-19可能伴随明显的细胞因子释放，这些患者在疾病早期对大多数致病抗原的免疫能力未受损。细菌性败血症患者也表现出细胞因子过度释放，伴全身性过度炎症，但之后通常会出现抗炎期，引起免疫麻痹。在二次免疫反应模型中，比较了SARS-CoV-2或细菌引起的重症肺炎患者在入住ICU时以及入住ICU第4天和第7天的白细胞活化能力。用强效免疫刺激商陆有丝分裂原 (PWM) 孵育全血后，评估血细胞计数和促炎细胞因子IL-2、IFNγ和 TNF 的释放。为进行比较，纳入了非肺炎来源的细菌性败血症患者和健康志愿者。与细菌性脓毒症患者相比，COVID-19患者的淋巴细胞减少和粒细胞增多不太明显。PWM刺激后，COVID-19患者的IFNγ释放减少，而IL-2水平与健康对照组相似，TNF水平升高。有趣的是，与细菌感染患者的样本相比，COVID-19患者样本中所有三种细胞因子的浓度均显著较高。COVID-19和败血症患者在二次打击期间免疫应答能力的这种根本差异可能对个体化医疗中免疫抑制或增强治疗的选择有启示意义。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-17368-9）

  • 美国CDC：住院的Omicron感染者死亡风险已降为Delta的1/4

    2022年9月16日，美国疾控中心（CDC）发布了最新的住院COVID-19患者死亡风险，显示近期Omicron感染住院患者的病死率仅为Delta感染住院患者的24%。研究者进一步讨论了Omicron感染者病死率降低的原因。这项报告的题目是“Mortality Risk Among Patients Hospitalized Primarily for COVID-19 During the Omicron and Delta Variant Pandemic Periods — United States, April 2020–June 2022”。研究者采用了Premier Healthcare Database Special COVID-19 Release (PHD-SR) 数据库，从 678 家医院中确定了 2020 年 4 月至 2022 年 6 月期间的 COVID-19 住院患者病情转归；共报告了 1,072,106 例 COVID-19 住院患者和 128,517 例死亡病例。统计数据表明，Omicron疫情后期，感染Omicron毒株且住院患者的死亡风险仅为Delta毒株的24%。研究得出结果， COVID-19 住院的患者中，Omicron 后期死亡风险为 Delta 期间的1/4；Omicron感染死亡风险降低主要是由于，1）更高水平的疫苗接种和既往感染诱导的免疫；2）对有严重疾病风险的患者进行早期治疗；3）Omicron 亚型致病性相对弱。（https://mp.weixin.qq.com/s/CfqLaMyzWrnZp-G8nRat3w， Hanson临床科研）

  • 肺巨噬细胞组成的变化与COVID-19的严重程度和恢复有关，有望开发新治疗方式

    近日，一篇发表于Science 名为A shift in lung macrophage composition is associated with COVID-19 severity and recovery的 研究，虽然自2019年冠状病毒病（新冠肺炎）大流行以来已有2年多的时间，但新冠肺炎仍然是一个世界性的健康危机。尽管开发了预防性疫苗，但治疗新冠肺炎和其他炎症性疾病的疗法仍然是医学上尚未满足的主要需求。通过建立西奈山新冠肺炎生物库，该生物库由近600名住院患者组成，纵向随访至2020年大流行高峰。中度疾病和存活率与更强的抗原呈递和效应T细胞特征有关。相比之下，严重疾病和死亡与抗原呈递特征改变、炎症性未成熟髓样细胞数量增加以及先前与自身抗体形成相关的滤泡外活化B细胞有关。在患有新冠肺炎的重病患者中，驻留在肺组织中的肺泡巨噬细胞不仅被彻底耗尽，而且具有改变的抗原呈递特征，这与炎性单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞的流入相一致。此外，我们发现肺泡巨噬细胞池的大小与患者预后相关，并且新冠肺炎恢复患者的肺泡巨噬细胞数量和功能恢复到稳态。这些数据表明，局部和全身骨髓细胞失调是新冠肺炎严重程度的驱动因素，调节肺泡巨噬细胞数量和活性可能是治疗严重炎症性肺部疾病的可行治疗策略。

    （https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn5168）



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