新冠周报2022年9月30日


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治疗进展


上市后药物:

  • 辉瑞/BioNTech向美国FDA提交Omicron BA.4/BA.5二价疫苗用于5至11岁儿童的紧急使用授权申请

2022年9月26 日,辉瑞/BioNTech宣布,已向美国食品药品监督管理局 (FDA)申请紧急授权二价COVID-19疫苗Omicron BA.4/BA.5的10µg加强剂量用于5至11岁儿童。该年龄组的OmicronBA.4/BA.5二价疫苗的紧急使用授权请求得到公司OmicronBA.1二价疫苗的安全性和免疫原性数据、非临床和制造数据的支持。未来几天,辉瑞/BioNTech将向欧洲药品管理局(EMA)提交一份申请,将Omicron适应的二价疫苗销售许可扩大到5至11岁儿童。辉瑞/BioNTech还启动了一项1/2/3期临床研究,以评估公司Omicron BA.4/BA.5二价疫苗的不同剂量和给药方案对于6个月至11 岁儿童的安全性、耐受性和免疫原性。(https://mp.weixin.qq.com/s/hHtmLAtUfMVeizXm1KJOqg,RNAScript)

I期药物:

  • 广生堂:广谱抗新冠病毒口服3CL抑制剂GST-HG171获批进入临床

广生中霖是广生堂旗下创新药平台,专注于肝病和抗病毒领域,针对新冠病毒研制的GST-HG171分子是一个高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂,在临床前研究中显示了优异的抗病毒药效和安全性。GST-HG171具有广谱的抗新冠病毒活性,对新冠病毒原始株、奥密克戎BA.4、BA.5变异株以及贝塔、德尔塔变异株均具有高效的病毒抑制活性。GST-HG171在两个新冠病毒动物模型上,抗病毒药效显著。在K18-hACE2新冠病毒小鼠模型上,显示出高效的降低肺部病毒载量活性。GST-HG171在大鼠和犬GLP毒理实验中显示了优异的安全性。综合临床前体外和体内实验数据,GST-HG171具有优异的药效和安全性以及肺部组织分布特性等优势,有望成为同类领先的3CL蛋白酶抑制剂。

(https://mp.weixin.qq.com/s/vM9CBTfu725SWsITBmwtlg)


临床前药物:

  • 将SARS-CoV-2特异性鸡尾酒抗体改造成双特异性形式,提高中和效力和广度

一篇发表于Nature Communications名为Engineering SARS-CoV-2 specific cocktail antibodies into a bispecific format improves neutralizing potency and breadth的研究,改造了两种双特异性抗体,或替代昂贵的抗体鸡尾酒疗法。基于抗体的COVID-19中和疗法的一个主要局限性是需要昂贵的鸡尾酒疗法来减少抗体耐药的出现。本研究使用不同设计改造了两种双特异性抗体(bsAb),并将其与亲代抗体及其混合物进行了比较。两种bsAb的单分子均可阻断受体结合域(RBD)上亲本抗体靶向的两个表位。然而与鸡尾酒疗法相比,采用IgG-(scFv)2设计的bsAb (14-H-06)对多种SARS-CoV-2变异株具有较高的抗原结合活性和病毒中和活性,而采用CrossMAb设计的bsAb (14-crs-06)则无上述表现。X射线晶体学和冷冻电镜揭示了单个鸡尾酒抗体的不同结合模型,计算模拟表明14-H-06的峰间交联电位高于14-crs-06。在SARS-CoV-2和多种变异株感染的小鼠模型中,14-H-06表现出更高或相当的疗效。合理改造的bsAb是抗体鸡尾酒疗法的一种具有成本效益的替代方案,也是提高效力和广度的一种有前景的策略。
(https://www.nature.com/articles/s41467-022-33284-y)

  • 狂犬病病毒载体SARS-CoV-2灭活疫苗提供不受载体免疫影响的长期免疫应答

一篇发表于npj vaccines名为Inactivated rabies-vectored SARS-CoV-2 vaccine provides long-term immune response unaffected by vector immunity的研究,进一步分析以重组狂犬病病毒为载体的SARS-CoV-2疫苗CORAVAX作为COVID-19疫苗策略的有效性。在动物模型中,CORAVAX已被证明具有免疫原性,并对SARS-CoV-2具有保护作用。本研究筛选了可产生最高质量抗体滴度的免疫佐剂,消除了预先存在的狂犬病载体免疫的担忧,并确立了其作为长期COVID-19疫苗的潜力。对CORAVAX中的toll样受体4 (TLR4)激动剂、炎症小体激活剂和明胶佐剂进行了测试,发现激活TLR4的MPLA-AddaVax具有最大的潜力。跟踪了预先存在狂犬病病毒免疫的小鼠对CORAVAX的体液免疫反应,与未接种狂犬病病毒的小鼠相比没有显著差异。然后,随访了接种疫苗后的数月和1年期间对CORAVAX的免疫应答。小鼠维持较高的抗原特异性血清抗体滴度,脾脏和骨髓中抗体分泌细胞寿命较长。我们认为这种针对狂犬病媒介的策略可以解决其他COVID-19疫苗免疫力减弱的问题。这些结果共同支持了CORAVAX在当前COVID-19大流行期间的潜力。
(https://www.nature.com/articles/s41541-022-00532-7)

  • 半合成替考拉宁衍生物对SARS-CoV-2和多重耐药菌具有双重抗菌活性

一篇发表于Scientific reports名为Semisynthetic teicoplanin derivatives with dual antimicrobial activity against SARS-CoV-2 and multiresistant bacteria的研究,报告了7种具有疏水性或超碱性侧链的替考拉宁衍生物的合成和生物学评价。SARS-CoV-2 感染患者存在合并感染革兰阳性菌的风险,严重影响其预后。具有双重抗病毒和抗菌活性的抗微生物药物在这种情况下非常有用。虽然糖肽类抗生素是众所周知的强抗菌药物,但其中一些也对SARS-CoV-2等RNA病毒有活性。研究表明合成修饰可增强其抗病毒和抗菌疗效。本文报告了7种具有疏水性或超碱性侧链的替考拉宁衍生物的合成和生物学评价。除一种替考拉宁衍生物外,其他所有衍生物均可有效抑制VeroE6细胞中的SARS-CoV-2复制。1种亲脂性和3种全氟烷基偶联物在人Calu-3细胞中显示出抗SARS-CoV-2活性,在HEL细胞中显示出抗HCoV-229E(一种地方性人冠状病毒)活性。假病毒进入和酶抑制试验证实,替考拉宁衍生物可有效阻止组织蛋白酶介导的SARS-CoV-2进入胞内体,一些化合物还可抑制TMPRSS2介导的表面进入途径。替考拉宁衍生物能够与细菌细胞膜和细胞壁双重结合,因此对所有获批糖肽类抗生素耐药的革兰阳性菌表现出良好的抗菌活性。总之,我们确定替考拉宁的三种全氟烷基和一种单胍类似物是革兰氏阳性菌和SARS-CoV-2的双重抑制剂。
(https://www.nature.com/articles/s41598-022-20182-y)

疾病研究

  • 新冠病毒Omicron BA.1的G446S突变增强T细胞对变异株的识别

一篇发表于Nature communications名为The SARS-CoV-2 Omicron BA.1 spike G446S mutation potentiates antiviral T-cell recognition的研究表明Omicron BA.1变异株的G446S突变增强疫苗诱导的T细胞的抗病毒活性,从而增强T细胞对变异株的识别。尽管新冠病毒Omicron变异株对中和抗体表现出耐药性,但仍对细胞免疫应答保持易感性。本文确定了疫苗诱导的针对各种变异株的特异性T细胞的特征,并在体外鉴定出强抑制Omicron BA.1复制的HLA-A*24:02限制性CD8+ T细胞。突变分析显示,位于同源表位N端外的G446S突变增强了TCR对该变异株的识别。相反,在感染原型毒株、Omicron BA.2和Delta变异株的细胞中未观察到对复制的增强抑制。当靶细胞接受三肽基肽酶II(一种介导抗原加工的蛋白)抑制剂时,G446S突变的增强作用消失。这些体外分析和体外试验结果表明,Omicron BA.1变异株的G446S突变影响抗原处理/呈递,并增强疫苗诱导的T细胞的抗病毒活性,从而增强T细胞对变异株的识别。

(https://www.nature.com/articles/s41467-022-33068-4)

  • 静脉或毛细血管血源性SARS-CoV-2特异性T细胞的应答强度决定COVID-19免疫力,有助于评估群体免疫状态

一篇发表于Nature communications名为Magnitude of venous or capillary blood-derived SARS-CoV-2-specific T cell response determines COVID-19 immunity的研究,发现静脉或毛细血管血源性新冠病毒特异性T细胞有助于评估群体免疫状态。SARS-CoV-2特异性T细胞被认为可预防COVID-19的感染和发展,但缺乏这方面的直接证据。本研究将基于全血检测的SARS-CoV-2特异性干扰素-γ阳性T细胞应答与采血后6个月的阳性COVID-19诊断(PCR和/或侧流)检测结果相关联。在148名捐献静脉血样的参与者中,SARS-CoV-2特异性T细胞的应答强度在未受感染的参与者中显著高于被感染的参与者 (P < 0.0001);相对较低的T细胞应答导致43.2%的感染风险,而较高的应答强度将该风险降低至5.4%。另外299名参与者接受了一种可扩展的基于毛细血管血的检测,该检测有助于获得大规模人群的T细胞免疫数据(分别为14.9%和4.4%)。测定SARS-CoV-2特异性T细胞可预测感染风险,在监测个体和群体免疫状态时应进行评估。(https://www.nature.com/articles/s41467-022-32985-8)

  • 记忆CD8+T细胞多样性和B细胞应答与mRNA疫苗接种后免疫作用相关

一篇发表于Nature Immunology名为Memory CD8+ T cell diversity and B cell responses correlate with protection against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination的研究,揭示了接种mRNA疫苗后的免疫应答程序。了解对SARS-CoV-2 mRNA疫苗的免疫应答具有重大意义,主要是因为对保护机制知之甚少。本研究纵向分析了接种基于mRNA的疫苗(辉瑞)后,针对祖先SARS-CoV-2 (Wuhan-1)、B.1.351 (beta)、B.1.617.2 (delta)和B.1.1.529(omicron)变异株的刺突(S)蛋白的B细胞和T细胞记忆程序。根据首剂给药后3个月时的体液应答程度,确定了高应答者和低应答者。与低应答者相反,高应答者的特征是抗体中和活性增强,中央记忆T细胞频率增加和持久的S特异性CD8+ T细胞应答。结合抗体滴度降低联合具有独特多反应特性的长期特异性记忆T细胞与随后低应答者变异株的突破相关。这些结果对设计新疫苗和加强接种随访的新策略具有重要意义。
(https://www.nature.com/articles/s41590-022-01313-z)

  • SARS-CoV-2 Delta和Omicron变异株通过单一S蛋白表位突变逃逸群体抗体应答

一篇发表于Nature microbiology名为SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants evade population antibody response by mutations in a single spike epitope的研究,揭示了变异株的免疫逃逸机制。群体抗体应答被认为在病毒变异株的选择中很重要。SARS-CoV-2感染可引起由VH1-69种系抗体谱系介导的群体免疫应答。从该谱系中分离到1株具有代表性的抗体R1-32。通过冷冻电镜,我们发现它靶向S蛋白受体结合域的半隐表位。与这一非ACE2竞争性表位结合导致刺突破坏,从而抑制病毒进入。根据表位位置、中和机制以及抗体与刺突变体结合的分析,我们提出452和490位点的反复替换与已识别的群体抗体应答的免疫逃逸相关。这些替换(包括L452R[存在于Delta变异株中])可破坏VH1-69特异性疏水性HCDR2介导的相互作用,从而损害抗体-抗原结合,使变异株逃逸。第一批Omicron变异株对抗体R1-32敏感,但携带L452R的亚变异株迅速出现并传播。本研究结果有助于了解SARS-CoV-2变异株是如何出现和逃避宿主免疫应答的。(https://www.nature.com/articles/s41564-022-01235-4)

  • 慢性SARS-CoV-2感染的B细胞耗竭淋巴瘤患者的抗体和CD8 T细胞表位突变,可指导免疫缺陷患者的疫苗设计

一篇发表于Nature communications名为Accumulation of mutations in antibody and CD8 T cell epitopes in a B cell depleted lymphoma patient with chronic SARS-CoV-2 infection的研究,纵向分析了1例患慢性最终致死性感染的B细胞耗竭的淋巴瘤患者的SARS-CoV-2序列,并确定了S蛋白的三个突变,这些突变可减弱恢复期血浆介导的SARS-CoV-2中和作用。此外,编码三个CD8 T细胞表位的非刺突区出现了四个突变,包括受两个突变影响的一个核蛋白表位。与原始肽相比,恢复期供体的CD8 T细胞对每种突变肽的识别减少,双重突变产生叠加效应。查询公开SARS-CoV-2序列显示,这些突变在循环谱系中已独立出现为同质体。因此,我们的数据表明CD8 T细胞对SARS-CoV-2突变的潜在影响,至少在体液免疫缺陷的患者中需要进一步研究以指导疫苗设计。

(https://www.nature.com/articles/s41467-022-32772-5)

  • COVID-19对肺纤维化和肺癌患者影响的生物信息学分析及文献综述

一篇发表于Scientific reports名为Identification of the effects of COVID-19 on patients with pulmonary fibrosis and lung cancer: a bioinformatics analysis and literature review的分析综述,确定了10种对治疗COVID-19和肺癌有积极作用并可能降低肺纤维化风险的药物。有效预防和治疗COVID-19并发症对挽救患者生命至关重要。在疫情大规模传播阶段,大量肺纤维化和肺癌患者不可避免地感染了SARS-CoV-2病毒。肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤,肺纤维化本身就是COVID-19的并发症之一。特发性肺纤维化(IPF)和各种肺癌(原发性和转移性)成为COVID-19并发症的危险因素,并显著增加患者的死亡率。因此,我们应用生物信息学和系统生物学方法识别COVID-19、IPF、结直肠癌(CRC)肺转移、SCLC和NSCLC的分子生物标志物和共同通路。在COVID-19、IPF、CRC肺转移、SCLC和NSCLC之间筛选出79个差异表达基因(DEG)。同时,基于DSigDB的转录组特征和共同的DEG,确定了10种候选药物。本研究中79个DEG是5种疾病的共同核心基因。10种药物对治疗COVID-19和肺癌有积极作用,可能降低肺纤维化的风险。
(https://www.nature.com/articles/s41598-022-20040-x)

  • COVID-19患者唾液中高水平IL-19与发病严重程度相关

一篇发表于Scientific reports名为Upregulation of interleukin-19 in saliva of patients with COVID-19的研究,发现高唾液IL-19水平与发病严重程度相关。细胞因子是COVID-19期间调控炎症、疾病发病机制和严重程度的主要参与者。然而,IL-19在 COVID-19 发病机制中的作用仍不明确。本文通过分析SARS-CoV-2感染肺细胞、鼻咽拭子和 COVID-19患者肺尸检的转录组数据集,发现IL-19及其受体IL-20R2的表达水平在SARS-CoV-2感染后上调。在202例成人COVID-19患者中,校正人口学特征后,无症状患者的血液和唾液中IL-19蛋白水平显著高于健康对照(P < 0.001)。有趣的是,在针对患者人口统计学、糖尿病合并症和COVID-19严重程度的血清标志物(如D-二聚体、C反应蛋白和铁蛋白)进行校正后,高唾液 IL-19 水平也与入院29天内COVID-19的严重程度(P < 0.0001)、机械通气的需要(P = 0.002)和/或死亡(P = 0.010)相关。此外,住院期间接受β干扰素治疗的患者血浆IL-19浓度(24 pg mL-1)低于接受托珠单抗(39.2 pg mL-1)或皮质类固醇(42.5 pg mL-1)治疗的患者。结果表明高唾液IL-19水平与COVID-19传染性和疾病严重程度相关。
(https://www.nature.com/articles/s41598-022-20087-w)

  • 循环多聚免疫复合物驱动COVID-19免疫病理,为减缓COVID-19危重进展的干预策略提供了新的可能

一篇发表于Nature communications名为Circulating multimeric immune complexes contribute to immunopathology in COVID-19的研究证明易感患者早期形成的sIC驱动了免疫病理循环易感患者早期形成的sIC驱动了免疫病理循环。高水平SARS-CoV-2特异性IgG抗体的免疫应答失调是重型或危重型COVID-19患者的特征。虽然稳健的IgG反应被认为具有保护作用,但过度触发活化的Fc-γ受体(FcγR)可能有害并引起免疫病理。本研究发现重型或危重型COVID-19患者的FcγRIIIA/CD16A过度活化,而轻症COVID-19患者无此情况。我们确定了介导FcγRIIIA/CD16A的极端活化的两个独立配体。约80%的重型和危重型COVID-19患者可检测到可溶性循环IgG免疫复合物(sIC),其水平与活动性系统性红斑狼疮(SLE)相当。SARS-CoV-2特异性IgG的无糖基化进一步增强了FcγRIIIA/CD16A的活化。利用基于细胞的报告系统,我们提供了证据表明sIC可以在针对SARS-CoV-2的特异性体液应答之前形成。我们的数据表明,易感患者早期形成的sIC驱动了免疫病理循环。这些发现提示了重症COVID-19患者的高抗病毒IgG应答和全身性免疫失调这一看似矛盾的发现的一个原因。循环sIC参与促进易感患者的免疫病理,为减缓COVID-19危重进展的干预策略提供了新的可能性。(https://www.nature.com/articles/s41467-022-32867-z)

  • 与SARS-CoV-2严重程度相关的血清生物标志物

一篇发表于Scientific reports名为Serum biomarkers associated with SARS-CoV-2 severity的研究,利用SARS-CoV-2感染患者血清中的71种生物标志物评估了免疫应答特征,这些标志物经RT-PCR和对照证实。本研究将生物学标志物水平与阴性对照组(C)、无症状组(A)、非住院组(轻症病例-M)和住院组(重症病例-S)相关联。在血管生成标志物中,我们确定了与其他组(C、A和M)相比,在重症病例中更常升高的生物标志物。在心血管疾病中,有一些生物标志物在组间有差异,S组的D-二聚体、GDF-15和sICAM-1较高。与S组和A组患者相比,M组患者的生物标志物肌红蛋白和p-选择素水平较低。根据临床病程确定了细胞因子和趋化因子的重要差异。与C组相比,重症病例的水平有所改变。本研究有助于确定SARS-CoV-2感染者中与血管生成、生长因子、心脏疾病和细胞因子/趋化因子产生相关的生物学标志物,为了解疾病严重程度的生物学因素提供预后标志物和基础。
(https://www.nature.com/articles/s41598-022-20062-5)

  • 携带APOE4/4基因型感染新冠后的死亡风险增高

2022年9月21日,Nature杂志发表了洛克菲勒大学RU的Sohail Tavazoie文章,报道了APOE基因变异与COVID-19死亡风险有关。这篇论文的题目是“Common human genetic variants of APOE impact murine COVID-19 mortality”。APOE(载脂蛋白E)基因的常见基因型是APOE3/3纯合型,但该基因的变异十分常见,仅在大约3%的全球人口中为APOE2/2或APOE4/4纯合体。研究发现:1)携带APOE2或APOE4基因的小鼠感染新冠后死亡风险更高;2)APOE基因变异影响了对新冠病毒感染的免疫应答,使携带APOE2和APOE4基因的小鼠感染和病死均大幅增加;3)携带APOE4/4基因型的人群感染新冠后死亡风险大幅增高,是携带APOE3/3基因型人群的2.26倍。APOE在人体中的不同遗传表现,是决定血浆中类脂物含量水平的关键性因素,该基因的变异与发生阿尔茨海默病(国内亦称“老年性痴呆”,AD)、动脉粥样硬化和肿瘤免疫异常等相关。
(https://mp.weixin.qq.com/s/EIBOxdTXEQeJz2y8kO2KiQ,Hanson临床科研)

  • 自身抗体的产生是mRNA疫苗诱发心肌炎的机制之一

2022年9月21日,新英格兰医学杂志(NEJM)发表了来自德国Saarland大学的重要研究,首次详细报道了COVID-19疫苗诱发心肌炎的机制之一,即自身抗体的产生。这项研究中分析了大量患者的心肌穿刺标本。这篇论文的题目是“IL-1RA Antibodies in Myocarditis after SARS-CoV-2 Vaccination”。研究分析了69例COVID-19疫苗接种后发生心肌炎的患者,61人具有心肌穿刺样本。61人中40人通过金标准病理诊断确诊为心肌炎,21人被排除。其中12名21岁以下患者中,9人被发现具有针对内源性白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RA)的自身抗体,占75%。而21名被病理活检排除的非心肌炎患者无IL-1RA的自身抗体。通过生化研究分析,发现这些患者的IL-1RA自身抗体所结合的为特殊类型的IL-1RA蛋白质分子,这种IL-1RA分子在氨基酸111位苏氨酸上高度磷酸化,而这见于另一种COVID-19引发的自身免疫综合征MIS-C。在这些患者急性心肌炎发生时,15名IL-1RA自身抗体血清阳性患者的平均血浆游离IL-1RA水平为236±82 pg/mL,对照组的无IL-1RA自身抗体的患者为1736±312 pg/mL,提示IL-1RA水平显著下降。研究通过统计学分析发现,血浆游离IL-1RA水平和IL-1RA自身抗体水平呈现负相关,还与心肌酶谱和标记物呈现相关性,与CD3+ T细胞和CD68+巨噬细胞的心脏组织浸润相关这项发表于NEJM的研究在病理活检证实,在mRNA疫苗相关心肌炎的年轻男性患者中观察到了过度磷酸化的IL-1RA同型的中和抗体。这些抗体在体外损害了 IL-1RA的生物活性,与低循环水平的IL-1RA相关,并且在具有心脏损伤的患者中发现。(https://mp.weixin.qq.com/s/BHpRM6ZmFZ_H99Ys3EwwCg,Hanson临床科研)

  • 香港大学解析新冠病毒(SARS-CoV-2)入侵细胞新途径

2022年9月21日,中国农业科学院哈尔滨兽医研究所联合香港大学在国际学术期刊《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》以Article的形式在线发表了题为“SARS-CoV-2 hijacks macropinocytosis to facilitate its entry and promotes viral spike mediated cell-to-cell fusion”的最新研究成果。首先研究人员在Vero E6易感细胞以及TMPRSS2高表达细胞Caco2分别验证了三组内吞途径抑制剂对病毒复制的作用,结果表明,包括巨胞饮抑制剂EIPA在内的三组抑制剂处理显著影响了SARS-CoV-2的病毒复制。为了揭示巨胞饮参与病毒复制的调控机制,作者使用伪病毒系统在两种细胞系分别验证了病毒进入阶段(Entry)对三种内吞途径的依赖性。结果显示SARS-CoV-2的病毒进入阶段在不同的细胞系均表现出对巨胞饮途径在内的多途径依赖性。为了进一步揭示SARS-CoV-2进入阶段利用巨胞饮的调控分子机制,利用RNAi技术以及显性负性突变体技术验证了Rho家族Small GTPase Cdc42、Rac1、Pak1以及RhoA(对照)等不同巨胞饮通路调控蛋白对SARS-CoV-2进入的调控作用。研究发现明Rho家族Small GTPase Rac1、Pak1蛋白对巨胞饮依赖的病毒进入至关重要。最后,研究人员利用膜融合评价系统验证了巨胞饮抑制剂以及下游信号通路对病毒感染后期细胞间膜融合的影响。研究结果表明抑制巨胞饮途径可以显著影响SARS-CoV-2 S蛋白诱导的细胞间膜融合。
(https://mp.weixin.qq.com/s/yIuK0eojJWWxQN1L8HHa1g,病毒学界)

  • SARS-CoV-2通过感染肥胖细胞和巨噬细胞使肥胖者更容易发生重症COVID-19

2022年9月22日,美国斯坦福大学在Sicence Trans Med发表了一篇研究论文,报道了脂肪组织在新冠病毒感染中扮演的角色,揭示了肥胖患者更容易发生重症的机制。这篇论文的题目是“SARS-CoV-2 infection drives an inflammatory response in human adipose tissue through infection of adipocytes and macrophages”。研究分析了COVID-19死亡患者的剖检样品,并在体外实验中分析了SARS-CoV-2感染对脂肪组织的影响。研究在剖检的脂肪组织样本中发现了SARS-CoV-2 RNA,并伴有大量炎性浸润;研究进一步发现SARS-CoV-2的2个感染靶细胞:脂肪细胞和脂肪组织驻留的促炎巨噬细胞。成熟的脂肪细胞可以被SARS-CoV-2感染;而巨噬细胞通常发生感染流产,即顿挫感染,但是这一顿挫感染过程造成了巨噬细胞释放炎性细胞因子,从而通过旁观者效应造成了大量脂肪组织炎症和凋亡,并激活了全身的炎症反应。本研究表明,脂肪组织的SARS-CoV-2感染可能通过病毒在脂肪细胞内的复制以及通过诱导由脂肪组织驻留巨噬细胞感染驱动的局部和全身炎症而导致重症COVID-19。
(https://mp.weixin.qq.com/s/FX4UBkYizvI2BA9XUy0LmA,Hanson临床科研)

  • Omicron BA.2突破性感染可增强BA.2.12.1和BA.4/BA.5的交叉中和

近日,一篇发表于Science 名为Omicron BA.2 breakthrough infection enhances cross-neutralization of BA.2.12.1 and BA.4/BA.5的研究表明,OmicronBA.1突破性感染后接种BNT162b2疫苗的个体对BA.1、BA.2和先前的SARS-CoV-2变异株具有很强的血清中和活性,但对取代先前变体的高度传染性高微米亚谱BA.4和BA.5的血清中和活性较低。由于后者的亚系来自Omicron BA.2,经历过BA.2突破性感染的COVID-19 mRNA疫苗三联免疫个体的血清中和活性。我们证明,这些个体的血清对先前的变异株以及所有测试的Omicron亚系具有广泛的中和活性,包括BA.2衍生的变异株BA.2.12.1,BA.4/BA.5。此外,应用抗体耗竭法,研究者发现BA.2恢复期血清对BA.2和BA.4/BA.5亚系的中和在很大程度上是由靶向尖峰糖蛋白的N末端结构域(NTD)的抗体驱动的。然而,Omicron BA.1恢复期血清的中和完全取决于靶向受体结合域(RBD)的抗体。这些发现表明,与BA.1尖峰糖蛋白相比,暴露于Omicron BA.2会在接种疫苗的个体中引发显着的NTD特异性召回反应,从而增强BA.4/BA.5亚谱系的中和。鉴于目前的流行病学以BA.4/BA.5等BA.2衍生的亚系为主,并且快速持续的进化,这些发现有助于为我们的Omicron BA.4/BA.5适应疫苗的开发提供信息。(https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade2283)

  • SARS-CoV-2通过抑CLDN5表达破坏呼吸道血管屏障,有望开发新治疗靶点

近日,一篇发表于Science 名为SARS-CoV-2 disrupts respiratory vascular barriers by suppressing Claudin-5 expression的初始过程中,SARS-CoV-2感染呼吸道上皮细胞,然后转移到其他器官的血管。SARS-CoV-2可以通过使用未知机制改变内皮屏障来通过血管壁。在这项研究中,我们使用模仿呼吸器官的气道芯片上研究了SARS-CoV-2对内皮屏障的影响,发现受感染上皮细胞产生的SARS-CoV-2通过减少Claidin-5(CLDN5)(一种紧密连接蛋白)和破坏血管内皮钙粘蛋白介导的贴壁连接处来破坏屏障。COVID-19患者肺部CLDN5的基因和蛋白表达水平一直降低。CLDN5过表达或氟伐他汀治疗挽救了SARS-CoV-2诱导的呼吸内皮屏障破坏。我们的结论是,CLDN5表达的下调是SARS-CoV-2诱导呼吸器官内皮屏障破坏的关键机制,诱导CLDN5表达是针对COVID-19的治疗策略。
(https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo6783)



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