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治疗进展

上市后药物：

• FDA扩大Moderna、辉瑞/BioNTech的二价mRNA疫苗适用人群

FDA10月12日宣布，已修订Moderna、辉瑞/BioNTech二价新冠疫苗的紧急使用授权(EUAs)，授权其在较年轻群体中作为单剂加强针，在基础免疫或加强免疫至少两个月后使用。其中，Moderna的二价新冠mRNA疫苗（mRNA-1273.222）被授权用于6岁以下儿童的加强针。辉瑞/BioNTech的二价新冠疫苗被授权用于5岁以下儿童的加强针。8月31日，FDA同步批准这两款疫苗紧急使用授权，其中的Moderna二价新冠mRNA疫苗（mRNA-1273.222）被授权用于18岁及以上成人的加强针；辉瑞/BioNTech的二价新冠mRNA疫苗被授权用于12岁及以上成人的加强针。此外，根据公告，辉瑞/BioNTech COVID-19单价疫苗将不再被授权作为5至11岁年龄组的加强针。（RNAScript）

• 辉瑞公布mRNA二价新冠疫苗最新数据

辉瑞/BioNTech在10月13日公布了二价疫苗2/3期临床试验的早期数据（NCT05472038），结果显示该疫苗能对Omicron BA.4/BA.5产生强有力的免疫应答，这是首批在人体临床试验中得到的数据。与原始疫苗相比，Omicron BA.4/BA.5适配的二价疫苗有望在年轻人和老年人中提供比原始疫苗更好的针对Omicron BA.4/BA.5亚系的保护，且具有良好的耐受性，即该二价疫苗既能针对快速传播的Omicron BA.4/BA.5亚变体，也能针对原始毒株。预计在未来几周内，在使用Omicron BA.4 / BA.5二价疫苗加强剂后1个月内，将有更多数据反馈，将用于支持该疫苗的潜在全面许可和全球注册。（RNAScript）

• 莫德纳公布mRNA-1273疫苗对于6个月-5岁幼儿的临床数据

10月19日，莫德纳在新英格兰医学杂志发表名为Evaluation of mRNA-1273 Vaccine in Children 6 Months to 5 Years of Age的研究，该研究主要考察mRNA-1273 疫苗对6个月-5岁幼儿的安全性、反应原性、免疫原性和疗效，结果显示两种25μg 剂量的 mRNA-1273疫苗在6个月至5岁的儿童中是安全的，并且引发的免疫反应不劣于年轻成年人。
（https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209367）

2/3期药物：

• 斯微生物自主研发新冠mRNA疫苗Ⅲ期临床试验在老挝正式启动

10月10日，斯微（上海）生物科技股份有限公司自主研发的新冠mRNA疫苗（SW-BIC-213）Ⅲ期临床试验启动会在老挝正式举行，该研究为随机、对照、双盲设定，评估作为序贯加强接种对于18岁及以上健康人群的免疫原性和安全性。根据老挝Ⅰ期和Ⅱ期临床观察显示，SW-BIC-213 安全性良好，无严重不良事件和特别关注的不良事件，接种2针后14天，25ug低剂量组和45ug高剂量组对于Omicron中和抗体滴度分别为康复患者血清的2.0倍和3.3倍。同时，新冠SW-BIC-213在国内完成了I期临床试验，并在中国云南及中国上海完成了加强免疫的临床研究。与已上市mRNA疫苗相比，免疫原性研究显示，SW-BIC-213对突变株有较强的中和效果，初步验证产品具有良好的安全性和免疫原性。斯微(上海)生物科技股份有限公司于2016年成立于上海，是国内首家、全球领先开展mRNA创新疫苗研发生产及纳米脂质体包裹递送技术服务的平台型创新药企，同时是国内唯一掌握mRNA核酸设计、合成与修饰技术，脂质体包裹技术与规模化生产技术，以及实现生产相关设备自主设计与研发的创新疫苗研发企业。该公司也是中国首家在海外开展新冠迭代mRNA疫苗Ⅲ期临床的企业。其中，自主研发的新冠 mRNA疫苗（SW—BIC—213）已获得国家药监局批准在国内开展临床试验，并已完成主要终点的评估；已在海外完成Ⅰ、Ⅱ期临床研究，Ⅲ期临床研究进行中。（RNAScript）

I期药物：

• 艾博生物新冠奥密克戎变异株BA.4/5 mRNA疫苗在阿联酋获批临床

2022年10月17日，艾博生物科技有限公司宣布，应对全球不断变化的新冠疫情，旗下新冠疫苗研发管线中针对奥密克戎变异株BA.4/5 mRNA疫苗近日在阿拉伯联合酋长国获批临床。艾博生物新冠疫苗研发管线中，已有两款针对奥株亚系的mRNA疫苗在多国进入临床阶段，其中针对奥株BA.１的mRNA疫苗已在印度尼西亚、阿联酋两地完成临床１期入组。艾博生物科技有限公司是一家专注信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新生物制药公司。公司拥有业界领先，具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，是国内为数不多具备完整价值链能力的mRNA药物研发企业，覆盖从mRNA设计、制剂开发及大规模生产的各个环节。公司已建立起丰富的产品管线，涵盖包括mRNA新冠疫苗在内的传染病防治、肿瘤免疫、蛋白替换疗法等多个领域。2022年9月，该公司旗下新型冠状病毒mRNA疫苗ARCoV在印度尼西亚获批紧急使用授权，成为中国第一个自主研发并在海外获得上市批准的mRNA疫苗。（RNAScript）

临床前药物：

• 干藻粉对SARS-CoV-2感染有体外抑制作用

一篇发表于scientific reports名为In vitro inhibition of SARS-CoV-2 Infection by dry algae powders的研究，比较了三种藻类粉末的潜在抗病毒活性：小球藻、最大节肢螺旋藻和从海褐藻马尾藻中纯化的岩藻硫酸酯对SARS-CoV-2感染的体外抗病毒活性。将每种海藻粉70 μg/ml分别与50 TCID50/ml或100 TCID50/ml的SARS-CoV-2孵育Vero细胞，进行两种类型的实验(预处理和同时)，并比较两种溶剂(DMEM和DMSO)。在所有试验中，小球藻粉均可抑制 SARS-CoV-2 感染；在感染后24、48、72和96 h，上清液中的病毒RNA显著减少，96h后病毒载量差异最大（8000倍）。两种实验方案中50 TCID50/ml下，最大节肢螺旋藻干粉可抑制SARS-CoV-2感染，但当病毒接种量增加到100 TCID50/ml 时，保护百分比均较低；病毒RNA在感染后48 h下降，72 h达到250倍的差异。岩藻硫酸酯干粉部分抑制SARS-CoV-2感染，在DMEM中62.5%的培养物中未观察到CPE，但以DMSO为溶剂时，抗病毒活性提高到100%。所有藻类样品对SARS-CoV-2均表现出较高的抗病毒活性，SI均在18以上。结果说明3种藻类样本均是COVID-19的潜在治疗候选药物。
（https://www.nature.com/articles/s41598-022-22148-6）

• 细胞不可渗透的星孢菌素类似物靶向细胞外激酶抑制HSV和SARS-CoV-2

一篇发表于communications biology名为Cell-impermeable staurosporine analog targets extracellular kinases to inhibit HSV and SARS-CoV-2的研究，发现星状孢菌素类似物CIMSS可靶向细胞外激酶抑制HSV和SARS-CoV-2。单纯疱疹病毒 (HSV) 受体结合激活磷脂乱序酶，触发Akt易位到质膜外叶，随后其磷酸化促进病毒进入。假设这一之前未被识别的外-内信号通路被其他病毒所利用，并且细胞不渗透的激酶抑制剂可以提供新的抗病毒药物。我们合成了一种不通过细胞渗透的星状孢菌素类似物CIMSS，它可抑制外膜HSV诱导的Akt磷酸化，阻断病毒进入而不诱导细胞凋亡。CIMSS 还可阻断3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1和磷脂酶Cγ的磷酸化，两者均在HSV暴露后的外叶检测到。此外，用SARS-CoV-2的S蛋白 (VSV-S) 进行假分型的水疱性口炎病毒触发了这一scramble - akt外膜信号通路，而原生VSV或使用埃博拉病毒糖蛋白进行假分型的VSV则没有触发这一信号通路。CIMSS 可抑制 VSV-S和SARS-CoV-2天然感染。因此，CIMSS揭示了与HSV和SARS-CoV-2进入相关的独特细胞外激酶过程。
（https://www.nature.com/articles/s42003-022-04067-4）

• 针对宿主脂解的治疗策略抑制了SARS-CoV-2和甲型流感病毒的感染

一篇发表于signal transduction and targeted therapy名为Therapeutic strategy targeting host lipolysis limits infection by SARS-CoV-2 and influenza A virus的研究，发现针对宿主脂解的治疗策略可抑制SARS-CoV-2和甲型流感病毒的感染。宿主脂质和/或脂滴(LD)的生物合成已作为多种病毒感染的假定治疗靶点进行了广泛研究。然而，在病毒感染的细胞中，直接靶向LD的脂肪分解代谢尚未被广泛研究。本文展示了LD相关脂肪酶激活与LD分解的联系，不同RNA病毒感染后期LD分解生成游离脂肪酸(FFA)，这代表了广谱的抗病毒靶点。病毒诱导的细胞损伤导致膜转运系统功能障碍，导致感染后期细胞内营养不良，从而使病毒更加依赖LD储存产生的FFA来进行病毒形态发生和作为能量来源。LD相关脂肪酶抑制剂可抑制SARS-CoV-2和甲型流感病毒(IAV)的复制，而补充FFA可挽救这一情况。脂肪酶抑制剂(单独使用或与病毒靶向药物联用)可保护小鼠免受致死性IAV感染，并减轻SARS-CoV-2感染仓鼠的重度肺部病变。此外，脂肪酶抑制剂显著降低了SARS-CoV-2和IAV攻毒动物肺部的促炎细胞因子水平，这是导致COVID-19和IAV患者的危重感染或死亡的细胞因子风暴的原因。总之，结果表明脂肪酶介导的细胞内LD脂解通常被用于促进RNA病毒复制，LD相关脂肪酶的药物抑制剂可用于遏制当前的COVID-19和未来可能造成麻烦的人类RNA病毒感染的大流行。
（https://www.nature.com/articles/s41392-022-01223-4）

• 中国科学家研制新型广谱新冠亚单位滴鼻黏膜疫苗

2022年10月11日，国际著名学术期刊《Cellular & Molecular Immunology》报道了我国多团队合作研发出的一种广谱高效的新冠亚单位滴鼻黏膜疫苗。文章的题目是“A triple-RBD-based mucosal vaccine provides broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern”。这项研究的创新之处在于：1）将多个新冠病毒受体结合域（RBD）整合入一种新型的蛋白骨架之中，构建出了一个可高效诱导局部黏膜免疫的免疫原3Ro-NC。2）通过肌肉注射小鼠，3Ro-NC展现出不亚于以往疫苗的全身免疫作用。3）通过滴鼻免疫，3Ro-NC成功诱导了局部黏膜的免疫反应，显著增强了上呼吸道对新冠病毒株的中和活性。总的来说，研究人员开发了一个新的嵌合蛋白3Ro-NC，它包含了一个Delta RBD和两个Omicron BA.1 RBD，通过混合重组鞭毛蛋白KFD进行鼻内免疫，可以引起针对不同SARS-CoV-2变种的全身和局部黏膜免疫应答，这使得其成为一种潜在的广谱高效的新冠黏膜疫苗，极具临床应用前景，并为以后的新冠疫苗开发提供了新的思路和方法。（RNAScript）

其他治疗方式：

• 载脂蛋白A1用于治疗重症COVID-19的尝试

近日，来自法国的科研人员在Frontiers in Pharmacology上发表文章，使用一种工程化的重组ApoA-1颗粒CER-001对4名COVID-19重症患者进行治疗，旨在评估患者对ApoA-I补充剂的耐受性以及治疗后的临床效果。文章名为“Renaudineau Y, Izopet J, Kamar N. Apolipoprotein-A-I for severe COVID-19-induced hyperinflammatory states: A prospective case study”。四名免疫功能低下且伴有COVID-19细胞因子风暴的患者按照标准护理治疗，并接受了2-4 次CER-001注射 (10 mg/kg)。安全性分析表明患者对注射剂耐受性良好，没有严重的不良事件。3名未接受机械通气治疗的患者在接受ApoA1治疗后临床状况迅速改善，且炎症指标、肝脏检查和血细胞计数均有所改善，并在CER-001注射后3-4天出院。在因急性呼吸窘迫综合征而进行气管插管后接受CER-001治疗的第四名患者中，输注ApoA1后出现过短暂的呼吸改善，但最终仍然因呼吸机相关性肺炎感染恶化，并最终死亡。（ Immunity Advances）

流行病学

• 免疫逃逸最强的Omicron XBB袭击新加坡

10月15日新加坡卫生部的新冠疫情新闻发布会公告，目前新加坡正处于XBB疫情浪潮中，七日平均线的每日新增病例为7,700例。预计XBB疫情将在11月中旬达到峰值，每天会有15,000例新增病例。Omicron XBB疫情高峰时的每日新增病例数，将超过BA.5高峰时的每日1万例新增病例数，但低于BA.2高峰时每日1.8万例的新增病例数。此前，谢晓亮团队在BioRxiv上传其最新研究结果，确认了几个免疫逃逸更强的突变株，包括BR.2、CA.1、BQ.1.1、XBB等，其中XBB是对被测试的抗体逃避性最强的毒株，远远超过 BA.5，接近了SARS-CoV-1的逃逸程度。（ Hanson临床科研）

疾病研究

• SARS-CoV-2刺突蛋白及其变异株Omicron B.1.1.529部分免疫特性的比较研究

一篇发表于scientific reports名为A comparative study of spike protein of SARS-CoV-2 and its variant Omicron (B.1.1.529) on some immune characteristics的研究，比较了野生型 (WT-S) 和B.1.1.529 Omicron(Omicron) 三聚体S蛋白的一些免疫特征，以研究突变是否影响其致病性和抗原转移。结果表明，WT-S和Omicron直接激活核因子-κB(NF-κB)，诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子，但Omicron作用较弱。Toll 样受体4拮抗剂TAK-242可消除这些炎症反应。两种S蛋白未能诱导抗病毒分子干扰素-β的产生。与促炎作用相反，两种S蛋白激活补体的能力相当。还比较了两种S蛋白与高效价抗WT受体结合域抗体的结合能力。数据显示WT-S与该抗体强结合，而Omicron完全脱靶。总体而言，Omicron突变对S蛋白的促炎能力和表位有很大影响，但对其激活补体的能力影响不大。解决这些问题有助于更充分地了解Omicron的致病性和疫苗突破性感染。
（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21690-7）

• 人类白细胞抗原等位基因与COVID-19疫苗免疫原性和突破性感染风险相关

一篇发表于nature medicine名为Human leukocyte antigen alleles associate with COVID-19 vaccine immunogenicity and risk of breakthrough infection的研究，发现在首次接种疫苗后28天，抗SARS-CoV-2 S蛋白及其受体结合域 (RBD) 的标准化抗体反应的个体间变异显示全基因组与主要组织相容性复合体 (MHC)II 类等位基因显著相关（使用在英国参加 ChAdOx1 nCov-19 疫苗效力试验的1076名参与者的数据）。与较高水平的抗 RBD 抗体最具统计学意义的相关性是HLA-DQB1*06(P = 3.2 × 10-9)，我们在1677名额外的接种者中复制了HLA-DQB1*06。与非携带者相比，携带HLA-DQB1*06等位基因的个体在原始SARS-CoV-2病毒和随后的α变异波期间发生PCR证实的突破性感染的可能性较低 (HR 0.63,0.42–0.93,P = 0.02)。本研究鉴定出一种独特的S衍生肽，与其他相似等位基因相比，该肽预测与HLA-DQB1*06的结合存在差异，并发现首次接种疫苗后84天时HLA-DQB1*06携带者的加标特异性记忆B细胞应答增加的证据。该结果证明了HLA类型与COVID-19疫苗抗体反应和突破性感染风险的相关性，对未来疫苗设计和实施有启示意义。
（https://www.nature.com/articles/s41591-022-02078-6）

• TIMELESS是介导COVID-19和抗磷脂综合征血栓形成的关键基因

一篇发表于scientific reports名为TIMELESS is a key gene mediating thrombogenesis in COVID-19 and antiphospholipid syndrome的研究，发现COVID-19和抗磷脂综合征血栓形成的关键基因。凝血功能异常和血栓形成风险增加是与COVID-19严重程度相关的一些症状。COVID-19重症患者体内存在的抗磷脂抗体 (aPL) 可导致全身性血栓形成。本研究的目的是通过生物信息学分析确定COVID-19和抗磷脂综合征(APS)之间的关键共同基因，并探索COVID-19重症患者免疫介导血栓形成的新机制。对重症COVID-19患者和APS患者单个核细胞转录组数据进行评估，获得共同基因。利用Cytoscape软件进行蛋白质相互作用网络和cytoHubba模块分析，寻找相关的铰链基因和枢纽基因。在常见的差异表达基因中，TIMELESS耗竭仅在COVID-19重症患者中被发现，在COVID-19轻症患者中未发现，并使用GSE159678数据集进行验证。使用基因本体术语和京都基因与基因组百科全书通路的功能分析表明，TIMELESS可能与COVID-19和APS患者的抗磷脂抗体的产生和血栓形成有关。进一步研究了TIMELESS和自噬基因在单个核细胞中的潜在作用，发现GSK3B与TIMELESS相关。自噬靶向药物对COVID-19和APS的血栓形成具有治疗潜力，可能与自噬基因在生物钟蛋白修饰中的作用有关。干扰 TIMELESS及其相关基因调节自身抗体表达可能是抗重症COVID-19患者血栓形成免疫治疗的潜在策略。
（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21694-3）

• 人诱导多能干细胞来源的唾液腺类器官模拟SARS-CoV-2感染和复制

一篇发表于nature cell biology名为Human induced pluripotent stem cell-derived salivary gland organoids model SARS-CoV-2 infection and replication的研究，证实了SARS-CoV-2在人诱导唾液腺(hiSG)中的感染和复制。唾液腺是各种传染病的病毒储存库，据报道唾液腺可被SARS-CoV-2靶向作用。然而，由于缺乏合适的体外模型，唾液腺感染和复制的机制仍然是谜。本研究发现由人诱导多能干细胞产生的人诱导唾液腺(hiSG)可被SARS-CoV-2感染。hiSG具有与胚胎唾液腺相似的特性，是发育过程中基因功能分析的有价值的工具。原位移植的hiSG可植入小鼠的受体部位并表现出成熟的表型。此外，我们证实了SARS-CoV-2在hiSG中的感染和复制。无症状感染者唾液来源的SARS-CoV-2可能参与了病毒的传播。hiSG可能是研究唾液腺作为病毒储存库的一个很有前景的模型。
（https://www.nature.com/articles/s41556-022-01007-6）

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