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治疗进展

上市后药物：

• 中和单克隆抗体在高风险 COVID-19患者中的有效性比较：一项贝叶斯网络荟萃分析

一篇发表于scientific reports名为Comparative effectiveness of neutralising monoclonal antibodies in high risk COVID-19 patients: a Bayesian network meta-analysis的研究，回顾和综合了在SARS-CoV-2暴露或感染以及重症COVID-19高风险人群中，中和单克隆抗体(nMAB)疗法有效性比较的证据。关注的结局是死亡率、医疗资源利用和安全性。进行了一项快速的系统综述，使用贝叶斯网络荟萃分析来识别和综合相关RCT证据。估计了各nMAB(与安慰剂相比以及与其他nMAB相比)的相对治疗效果。估计了与安慰剂相比，nMAB类别的合并效应。将相对效应与基线自然史模型相结合，以预测每1,000例接受治疗患者的预期风险降幅。共纳入8篇文献，涉及4种nMAB (bamlaniviimab、bamlaniviimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab、sotrovimab)。所有四种疗法均与住院率显著降低相关(相对危险度降低70-80%;每1000名患者住院率绝对降低35-40例)。对于死亡率、入住ICU和有创通气，所有nMAB的风险均低于安慰剂，由于事件数量较少，存在中度至高度不确定性。nMAB和安慰剂的严重不良事件和输液反应的发生率相当。nMAB之间的两两比较通常不确定，但疗效大致相当。总之，nMAB可有效降低重症COVID-19高危感染者的住院率，并可能降低死亡率、入住ICU和有创通气率。对后一种结局的影响更不确定。广泛接种疫苗和nMAB耐药变异株的出现使得这些结果难以在当前患者人群中推广。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-22431-6）

• 新冠二价疫苗诱导BA.5的中和滴度与单价疫苗相当

2022年10月22日，美国疾控中心（CDC）主任 Rochelle Walensky在接种二价更新疫苗后依然确诊，引发人们对二价疫苗预防新毒株的有效性的质疑。2022年10月24和25日，何大一组和Dan Barouch组分别在bioRxiv上传了目前美国推广接种的BA.5/原始型二价疫苗的免疫原性文章，这两篇文章提供了head to head的中和滴度比较数据，两篇文章结果均显示：在之前接种的基础上接种原始型和双价疫苗后，血清对BA.5的中和滴度几乎没有差异。文章认为原因是Original antigenic sin（抗原原罪），即机体初次感染一种病毒（接种一种疫苗）后，机体免疫系统会做出反应并形成记忆细胞；其目的是为了应对该病毒的再次入侵，记忆细胞会迅速做出反应。但当该病毒出现变异，再次侵入时，机体仍然识别未变异前的病毒，但对变异后的病毒可能没有作用或者免疫应答很弱，进而使病毒出现免疫逃逸、也就是突破性感染。也就是说，尽管美国CDC主任Walensky 博士接种了二价疫苗，但是在体内诱导出来的抗体仍主要是针对原始毒株的、而对Omicron BA.5的抗体则很弱。（Hanson临床科研）

• 美国FDA正式批准Novavax公司的新冠疫苗作为第一针加强剂

2022年10月19日，美国食品与药品管理局批准了美国Novavax公司的新冠疫苗作为第一针加强剂，美国在辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗和Moderna的mRNA疫苗之后，再次批准了用于COVID-19加强针的新冠疫苗。Novavax疫苗是美国上市的第一个重组疫苗，仅针对原始毒株，此前已在美国临时授权进行应用。但目前Novavax新冠疫苗在美国仅接种了3.5万剂，远低于辉瑞疫苗的3.72 亿剂和Moderna 疫苗的2.36 亿剂 。（Hanson临床科研）

• “喝奶茶”式的吸入用新冠疫苗加强针启动

2022年10月25日，上海市宣布启动吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）加强免疫预约登记，26日起启动加强免疫接种。本次加强免疫接种，针对已完成全程接种6个月以上的18岁以上人群，使用吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）开展1剂次加强免疫接种，本次加强免疫实施免费接种。截至目前，上海市已有超过2300万市民完成新冠疫苗全程接种，其中超过1200万市民完成加强免疫接种，尚有1100万市民需要完成加强免疫接种。这也意味着，康希诺研发的克威莎®雾优™吸入用新型冠状病毒疫苗，在被纳入加强针紧急使用后一个多月，就开始进入大规模接种阶段。（RNAScript）

2/3期药物：

• 神州细胞公布其新冠二价、四价候选疫苗的III期临床数据

近日，神州细胞（688520.SH）发布了其新冠二价、四价候选疫苗SCTV01C和SCTV01E临床试验三期安全性和免疫原性研究期中分析结果，这两款疫苗在阿联酋开展了随机、双盲、阳性苗对照的三期序贯加强免疫安全性和免疫原性对比临床研究，共入组1800名健康志愿者，其中已接种2-3剂灭活苗健康志愿者1350名(阳性对照苗为国药灭活苗)，已接种2-3剂mRNA苗健康志愿者450名(阳性对照苗为辉瑞mRNA苗)，四价苗、二价苗和阳性苗(灭活苗或mRNA苗)按1:1:1比例随机分配入组。本次临床结果的公布展现了这两款多价苗针对奥密克戎毒株变种病毒BA.1和BA.5亚型毒株的免疫效果情况。神州细胞工程有限公司于2002年06月27日在开发区分局登记成立。公司经营范围包括生物药品、生化药品、基因药品的技术开发、技术转让等。（RNAScript）

• 云顶新耀宣布其候候选疫苗II临床数据

10月19日，云顶新耀宣布，其合作伙伴Providence公司的mRNA新冠候选疫苗PTX-COVID19-B在评估其安全性、耐受性和免疫原性的Ⅱ期研究中取得了积极顶线结果。这项Ⅱ期研究在加拿大和南非的多家研究中心招募了565名18至64岁的受试者，374名受试者接种了PTX-COVID19-B。在第二剂PTX-COVID19-B肌内注射接种两周后观察到的中和抗体几何平均滴度（GMT）比值方面，与美国食品药品监督管理局批准的mRNA疫苗Comirnaty（由辉瑞和BioNTech共同研发）达到统计学非劣效。此外，PTX-COVID19-B总体耐受性良好，安全性和耐受性与Comirnaty相似，未发现安全风险信号。云顶新耀医药科技有限公司于2020年4月3日成立。该公司经营范围包括生物化工产品技术研发；技术服务、技术开发、技术咨询、技术交流、技术转让、技术推广；医学研究和试验发展（除人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用）等。（RNAScript）

临床前药物：

• 二价mRNA疫苗可增加中和宽度，并预防小鼠中的Omicron BA.5变异株

一篇发表于nature medicine名为Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice的研究，Omicron谱系变异株的出现导致了COVID-19疫苗效力减弱和持续传播。本文评估了两种最近批准的两种二价COVID-19疫苗的免疫原性和保护效力，这两种疫苗含有编码Wuhan-1和BA.1 (mRNA-1273.214)或BA.4/5 (mRNA-1273.222)刺突蛋白的两种mRNA。在小鼠中进行的两剂初级免疫系列中，与亲代单价mRNA-1273疫苗相比，两种二价疫苗均诱导了更大的针对Omicron变异株的中和抗体应答。在mRNA-1273初次免疫系列后7个月对小鼠进行加强接种时，二价疫苗诱导了广泛的中和抗体应答。虽然mRNA-1273、mRNA-1273.214和mRNA-1273.222加强免疫诱导的血清中大多数抗Omicron受体结合域抗体与先前的Wuhan-1刺突抗原发生交叉反应，但mRNA-1273.214和mRNA-1273.222二价疫苗加强剂也诱导了独特的BA.1和BA.4/5特异性应答。虽然与接种两剂疫苗的小鼠相比，接种亲本或二价mRNA疫苗的小鼠加强免疫显著改善了对BA.5的保护作用，但接种二价mRNA疫苗的动物肺部的感染、炎症和病理水平最低。因此，使用基于Omicron的二价mRNA-1273.214或mRNA-1273.222疫苗加强免疫可增强免疫原性，并在小鼠中对当前流行的SARS-CoV-2毒株产生保护作用。（https://www.nature.com/articles/s41591-022-02092-8）

• 纳米颗粒疫苗诱导的SARS-CoV-2中和及保护广度

一篇发表于nature communications名为Breadth of SARS-CoV-2 neutralization and protection induced by a nanoparticle vaccine的研究，发现RBD-scNP能够诱导产生对SARS-CoV-2变异株的广泛中和作用。我们之前报道了一种受体结合域(RBD)-分选酶a结合的铁蛋白纳米颗粒(scNP)疫苗，该疫苗可诱导产生针对SARS-CoV-2和新发沙贝病毒的中和抗体，并保护非人灵长类动物(NHP)免受SARS-CoV-2 WA-1感染。本研究中发现RBD-scNP在NHP中诱导产生了针对SARS-CoV和SARS-CoV-2变异株(包括614G、Beta、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.2.12.1和BA.4/BA.5)假病毒以及携带逃逸突变的设计变异体PMS20的中和抗体。佐剂研究表明，3m -052水溶液制剂(AF)的变异中和滴度最高。用RBD-scNP进行两次免疫可保护NHP免受SARS-CoV-2 WA-1、Beta和Delta变异株的攻击，并保护小鼠免受SARS-CoV-2 Beta变异株和另外两种异源沙贝病毒的攻击。这些结果证明了RBD-scNP能够诱导对SARS-CoV-2变异株的广泛中和作用，并保护动物免受多种不同的SARS相关病毒的感染。这种疫苗可对SARS-CoV-2变异株产生广泛免疫力。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-33985-4）

市场及产业情况

• 美国将COVID-19疫苗纳入常规疫苗免疫接种计划，辉瑞疫苗将涨价四倍

上周，美国疾控中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）建议于2023年开始将COVID-19疫苗接种纳入到儿童和成年人常规疫苗免疫接种计划中，意味着以后每年都要接种新冠疫苗，凡是常规免疫接种的疫苗，都是由医保支付，每年的常规体检时接种。意味着美国新冠已经被认为普通病毒，美国将结束新冠疫情作为突发公共卫生事件。CDC的改变立即对新冠疫苗公司产生了极大的影响。随后，辉瑞公司股价上涨4.75%，BioNTech公司股价上涨11.15%，Moderna公司股价上涨8.4%，Novavax公司股价上涨12.57%。紧随CDC的决定，美国辉瑞公司表示，该公司与德国BioNTech联合研发的疫苗将不再由国家以“突发公共卫生事件”的名义采购，将执行商业化价格，每剂为110-130美元。目前辉瑞的新冠疫苗由美国政府以30.50美元/剂的价格购买，并在“突发公共卫生事件期间”向所有美国民众免费提供。也就是说，辉瑞疫苗的价格将是目前的4倍。疫苗接种将没有“最新”，只有“更新”，随着主流毒株而变化；常规疫苗接种的策略也意味着，由医保的人将通过医保获得免费的疫苗接种，而没有医保的人将很难获得免费的新冠疫苗。（Hanson临床科研）

流行病学

• 新冠病毒在持续快速变异并发生免疫逃逸

2022年10月20日，美国俄亥俄州立大学病毒学家刘善虑团队针对BQ.1.1等最新突变株的最新研究发布在bioRxiv，非常清楚地解释了新毒株非常强悍的免疫逃逸能力，美国CDC在10月22日发布的最新数据显示，BA.5原始型比例从10月15日的70.2%在一周内降低到了62.2%。而在BA.5 Spike引入K444T, N460K的BQ.1从5.8%上升到9.4%。在BQ.1上进一步引入R346T的BQ.1.1，从3.6%上升到了7.2%。病毒在不断变异并发生免疫逃逸，使旧亚型形成的免疫力无法预防新亚型的重复感染。2022年10月23日，北大的曹云龙在推特上传了一组最新的BQ.1和BQ.1.1血清学数据，直言：即使接种疫苗后再感染Omicron BA.1，到7.5个月时大多数血清几乎不会中和BQ.1.1和XBB ，3剂CoronaVac接种后发生Omicron BA.1突破性感染一个月后血清对BA.1中和滴度为852，对BA.5为107，对BQ.1为32，对BQ.1.1为27。而突破性感染发生7.5个月后，血清对BQ.1和BQ.1.1完全失去中和活性。（Hanson临床科研）

疾病研究

• 残余胆固醇水平与COVID-19患者的严重程度和死亡相关

一篇发表于scientific reports名为Remnant cholesterol levels are associated with severity and death in COVID-19 patients的研究，发现残余脂蛋白胆固醇水平与COVID-19疾病严重程度和死亡相关。有严重并发症的COVID-19患者既存在心血管疾病、高血压和2型糖尿病等合并症，又存在胰岛素抵抗和血脂异常等代谢改变。本研究目的是评估COVID-19患者的脂质-脂蛋白谱不同组分(如残余脂蛋白[RLP] -胆固醇)之间的关联，并分析其与疾病严重程度和死亡的相关性。共纳入193例患者[年龄68(29 ~ 96)岁；49.7%为男性]和200例对照者[年龄46(18 ~ 79)岁；52.5%为男性]。评估脂蛋白谱、血糖和降钙素原。患者有较高的血糖，甘油三酯(TG)，甘油三酯/高密度脂蛋白(TG/HDL)胆固醇和RLP-胆固醇水平，但总胆固醇，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇水平较低(p < 0.001)。当进行二元逻辑回归时，年龄、非高密度脂蛋白-胆固醇和RLP-胆固醇与死亡相关(p = 0.005)。随着COVID-19病情加重，根据降钙素原三分位分组，所有胆固醇组分均下降(p < 0.03)， TG无差异，而RLP-胆固醇和TG/HDL-胆固醇水平升高(p < 0.001)。除RLP-胆固醇水平和TG/HDL-胆固醇指数外，所有胆固醇组分的较低水平均与COVID-19的存在和严重程度相关。这些改变表明COVID-19患者存在脂代谢紊乱，是COVID-19患者IR状态的特征。RLP-胆固醇水平可预测这些患者的严重程度和死亡。(https://www.nature.com/articles/s41598-022-21177-5)

• 通过单细胞免疫谱分析同源或异种加强免疫后SARS-CoV-2体液免疫增强的细胞基础 

一篇发表于cell discovery 名为Cellular basis of enhanced humoral immunity to SARS-CoV-2 upon homologous or heterologous booster vaccination analyzed by single-cell immune profiling的研究，揭示了加强剂诱导的记忆/适应性体液免疫的细胞机制。SARS-CoV-2疫苗加强剂可诱导机体产生强大的体液免疫应答，但其细胞机制仍不明确。在本研究中，在接受同源BBIBP-CorV/BBIBP-CorV或异源BBIBP-CorV/ZF2001方案的受者中，研究了加强免疫后6个月的抗体应答持久性和单细胞免疫特征。两种加强方案均显著增强了中和抗体的产生，抗体可持续至少6个月。异源加强剂比同源加强剂诱导了更快、更强的浆母细胞反应，其特征是激活浆细胞。这种反应归因于记忆B细胞的回忆和B细胞的新生激活。加强免疫后扩增的B细胞克隆可持续数月，其B细胞受体出现累积突变。抗体的产生与传统树突状细胞(cDC)的抗原呈递呈正相关，cDC通过滤泡辅助性T细胞(Tfh)的活化和发育为B细胞成熟提供支持。cDC/Tfh/B细胞的适当活化可能是由活跃的能量代谢推动的，谷氨酰胺分解也可能在促进体液免疫中发挥普遍作用。本研究揭示了加强剂诱导的记忆/适应性体液免疫的细胞机制，并提出了在未来迭代中优化疫苗效力和持久性的潜在策略。（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00480-5）

• 中度至重度SARS-CoV-2感染比无症状或轻度感染更有效地启动了疫苗诱导的免疫

一篇发表于npj vaccines名为Moderate to severe SARS-CoV-2 infection primes vaccine-induced immunity more effectively than asymptomatic or mild infection的研究，发现中度至重度SARS-CoV-2感染比无症状或轻度感染更有效地启动了疫苗诱导的免疫。SARS-CoV-2感染康复后接种疫苗诱导的混合免疫比单独感染或单独接种疫苗诱导的免疫更强。为了研究感染严重程度如何影响后续疫苗诱导的针对SARS-CoV-2的体液或细胞免疫应答的强度和特征，在35例COVID-19康复者中评估了感染恢复、接种第1剂和接种第2剂后针对SARS-CoV-2的体液和细胞免疫应答。将聚合酶链反应或血清学证实的SARS-CoV-2感染者招募到抗SARS-CoV-2免疫研究中。根据患者的感染持续时间、感染强度和是否需要住院治疗，将患者分为无症状感染、轻度感染、中度感染和重度感染。在接种疫苗前、接种第一剂和第二剂后采集全血。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测体液免疫，ELISpot和细胞内流式细胞术检测细胞免疫。比较无症状/轻度(n=14)和中度/重度(n=21)感染后恢复组的应答情况。接种1剂疫苗后，大多数受试者对SARS-CoV-2刺突蛋白(S)的体液和细胞免疫均显著增强。在2.5个月后测量时，对第二次接种的定量应答是边际的，中度或重度感染维持了较强的应答。多功能CD8+ T细胞应答主要局限于从中度或重度感染中恢复的受试者。与未感染SARS-CoV-2的可比人群相比，接种一剂疫苗触发了更强的免疫应答，而接种第二剂疫苗仅使体液或细胞应答有小幅持久增加。计划接种COVID-19疫苗时应考虑感染史。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00546-1）

• 新冠肺炎病毒感染神经元，诱导恒河猴脑内炎症

2022年10月12日，美国加州大学的研究人员在"" Cell Reports ""期刊上发表了一篇题为"" SARS-CoV-2 infects neurons and induces neuroinflammation in a non-human primate model of COVID-19 ""的研究论文。在该研究中，研究人员创建了非人类灵长类动物模型，让年轻健康和患有2型糖尿病的老年恒河猴感染了新冠病毒，并与未感染的年龄匹配的对照组进行了比较，在恒河猴感染病毒7天后，通过高分辨率显微镜，研究人员能够在动物脑组织以及几种不同类型的脑细胞中检查出病毒。通过比较年轻和老年动物发现，老年动物的大脑感染更严重，受感染的老年猴子的脑细胞出现萎缩。与年轻健康的动物相比，病毒在老年动物中传播更远，病毒在年轻健康动物中主要存在于初级嗅觉皮层中，但在老年动物中，不仅出现在感觉和嗅觉脑区，还进入了与老年动物的情绪、记忆和认知相关的区域。此外，研究还发现，新冠病毒会导致大脑发炎，中枢神经系统中的细胞通过分解和去除发炎的细胞来做出反应。（病毒学界）

• 抗体和B细胞对新冠加强针的反应受到感染状态的影响

近日，一篇名为“terval between prior SARS-CoV-2 infection and booster vaccination impacts magnitude and quality of antibody and B cell responses”的文章发表，研究SARS-CoV-2感染对第三针mRNA疫苗的抗体和B细胞应答的影响。通过比较未感染，接种前感染和接种后感染的对比。研究表明，先前感染和加强疫苗接种之间时间间隔对加强针免疫反应的关键决定性因素。文章表明，1）接种加强针前感染SARS-CoV-2 与加强针疫苗的减弱有关，2）接种加强针前感染SARS-CoV-2 改变B细胞的反应，3）从感染到接种疫苗的时间间隔与增强反应呈负相关。这些结果说明，抗体和B细胞对新冠加强针的反应受到感染状态的影响。较近的感染引起的反应会阻止B细胞对随后疫苗产生反应。接种前感染SARS-CoV-2的程度取决于感染与接种疫苗之间的时间间隔，当间隔时间太短时，较近的感染会阻止B细胞对加强针疫苗的反应。（Immunity Advances）

• 研究发现新冠病毒逃避宿主防御的新机制

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家在《Nature》发表名为SARS-CoV-2 disrupts host epigenetic regulation via histone mimicry的研究性论文。该文章发现了SARS-CoV-2的ORF8编码的辅助蛋白作为组蛋白H3中ARKS基序的组蛋白模拟物，可以破坏宿主细胞的表观遗传系统的调节。ORF8基因或组蛋白模拟基序的缺失削弱了SARS-CoV-2破坏宿主细胞染色质的能力，影响了宿主对病毒感染的转录反应，并减弱了病毒基因组拷贝数。这些发现证明了ORF8的作为组蛋白模拟物的新功能，以及SARS-CoV-2扰乱宿主细胞表观遗传调控的机制，从而逃避宿主防御系统。此外，该工作为发现缺失ORF8的SARS-CoV-2二降低COVID-19严重程度提供了分子基础。（Immunity Advances）

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