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治疗进展

上市后药物：

• 瑞德西韦和已上市药物抗SARS-CoV-2病毒的协同作用

一篇发表于nature子刊scientific reports名为Discovery of SARS-CoV-2 antiviral synergy between remdesivir and approved drugs in human lung cells的研究，设计了一种策略以确定在阻止SARS-CoV-2复制方面与瑞德西韦有协同作用的化合物。目前FDA批准的唯一治疗COVID-19药物是瑞德西韦(remdesivir)，这是一种广谱抗病毒核苷类似物，疗效一般，亟待改进治疗策略。为了实现这一目标，我们使用SARS-CoV-2临床分离株感染的人肺上皮细胞系，在瑞德西韦存在的情况下进行了组合高通量筛选。该研究确定了与瑞德西韦有协同作用的20种获批药物，其中许多具有良好的药代动力学和安全性。已有的抗病毒药物，即丙型肝炎病毒非结构蛋白5A (HCV NS5A)抑制剂维帕他韦(velpatasvir)和艾尔巴韦(elbasvir)作用最强。与它们的搭档药物索磷布韦(sofosbuvir)和格拉瑞韦(grazoprevir)联用进一步提高了疗效，使瑞德西韦的表观效力提高了>25倍。我们报告了HCV NS5A抑制剂作用于SARS-CoV-2核酸外切酶校对器，这为核苷类似物瑞德西韦观察到的协同作用提供了可能的解释。FDA批准的丙肝治疗药物Epclusa®(维帕他韦/索磷布韦)和Zepatier®(elbasvir/grazoprevir)可进一步优化，以实现有效性和药代动力学特性，支持与瑞德西韦联合进行临床评估。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21034-5）

• 不同新冠肺炎疫苗接种对于T细胞免疫的影响

近日，一篇发表于Science 名为Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 after mRNA vaccination的研究，对接种不同类型新冠肺炎疫苗后4周和6个月以及额外加强疫苗接种后4周的T细胞免疫情况，与使用干扰素γELISpot测定和流式细胞术的康复者和病前供体中的SARS-CoV-2 T细胞反应进行了比较。所有接种疫苗的捐献者的T细胞反应显著超过接种疫苗的供体中预先存在的交叉反应性T细胞反应。加强疫苗接种导致抗刺突IgG反应显著增加，在完成疫苗接种6个月后出现明显下降。而在完全接种后，T细胞反应在一段时间内保持稳定，加强接种对T细胞反应和奥密克戎BA.1和BA.2突变的交叉识别没有显著影响。这表明加强接种对改善抗体反应具有特别重要的意义。不同的疫苗接种方案诱导了对SARS-CoV-2的广泛而持久的刺突特异性CD4和CD8 T细胞免疫。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add3899）

• 接种 mRNA 疫苗对呼吸道黏膜免疫反应作用有限

近日，一篇发表于Science 名为Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 after mRNA vaccination的研究，SARS-CoV-2 mRNA疫苗在循环中诱导强大的体液和细胞免疫；然而目前尚不清楚它是否在呼吸道引起有效的免疫反应。研究比较了接种新冠肺炎疫苗接种者和住院患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）和血液中SARS-CoV-2S-特异性总抗体和中和抗体反应，以及B细胞和T细胞免疫。接种疫苗的个体的BAL中针对D614G、Delta（B.1.617.2）和Omicron BA.1.1的中和抗体水平显著低于新冠康复者，尽管血液中存在强大的S-特异性抗体反应。此外，mRNA疫苗可诱导循环S-特异性B细胞和T细胞免疫，但与新冠肺炎恢复期患者相比，这些免疫反应在接种个体的BAL中不存在。使用小鼠免疫模型，我们证明仅全身性mRNA疫苗接种可诱导小鼠微弱的呼吸道粘膜中和抗体反应，尤其是针对SARS-CoV-2 OmicronBA.1.1的反应；然而，全身mRNA疫苗接种和粘膜腺病毒-S疫苗接种的组合不仅诱导了对原始毒株的强烈中和抗体反应，而且诱导了对Omicron BA.1.1变异株的强烈中和反应。当前的新冠肺炎疫苗可能通过在再感染期间招募循环B细胞和T细胞反应，对重症疾病的发展非常有效，但对突破性感染，特别是Omicron亚系的感染，提供的保护作用有限。（https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4853）

2/3期药物：

• S-217622是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂，可降低仓鼠的病毒载量并改善新冠肺炎的严重程度

近日，一篇发表于Science 名为S-217622, a SARS-CoV-2 main protease inhibitor, decreases viral load and ameliorates COVID-19 severity in hamsters的研究，盐野义S-217622（enstrelvir）是SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro，也称为3C样蛋白酶）的抑制剂，口服给药可降低SARS-CoV-2感染仓鼠的病毒载量并改善疾病严重程度。S-217622在细胞中以低纳摩尔至亚微摩尔浓度抑制病毒增殖。口服S-217622显示出良好的药代动力学特性，并加速了仓鼠受体急性SARS-CoV-2感染的恢复。此外，S-217622对SARS-CoV-2变异毒株具有抗病毒活性，包括高致病性Delta变异和最近出现的Omicron BA.5和BA.2.75变体。S-217622目前正在进行3阶段临床试验（临床试验注册号jRCT2031210350），具有显著的抗SARS-CoV-2的抗病毒效力和疗效，是新冠肺炎的一种前瞻性口服治疗选择。（https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq4064）

• 辉瑞/BioNTech二价新冠疫苗2/3期临床试验结果发布

2022年11月4日，辉瑞和BioNTech宣布，在其2/3期临床试验中，基于BA.5/原始型的二价疫苗免疫原性远高于传统的一价疫苗在辉瑞/BioNTech的2/3期临床试验中，18-55岁受试者：接种BA.5/原始型二价疫苗血清对BA.5病毒的中和滴度为606；比接种前提高了9.5倍。55岁以上受试者：接种二价疫苗后，血清对BA.5病毒中和滴度为896，较接种前上升了13.2倍。55岁及以上人群中，二价疫苗诱导的中和滴度是一价疫苗的4倍。相比之下，原始型疫苗加强接种后血清中和活性仅为236。2/3期临床试验中，二价疫苗的安全性和耐受性仍然很好，与一价疫苗相近。（Hanson临床科研）

I期药物：

• 重庆医科大学研发中和抗体预防药物获批进入临床试验

近日，重庆医科大学黄爱龙教授团队研发的具有我国自主知识产权的鼻喷式新冠病毒中和抗体预防性药物正式获国家药品监督管理局签发批准，进入临床试验阶段。10月27日，学校在渝州宾馆举行了该项目的临床研究启动仪式。该鼻喷剂是首个将抗体通过鼻喷的方式应用于预防新冠病毒的感染和传播。此次重庆医科大学鼻喷式新冠病毒中和抗体预防药物临床研究启动仪式的召开，标志着该项创新技术进入验证阶段。（病毒学界）

• 沃森生物新冠病毒变异株mRNA疫苗获临床试验伦理审查批件

沃森生物11月3日公告，沃森公司与复旦大学、上海蓝鹊生物医药有限公司共同研发的“新型冠状病毒变异株mRNA疫苗（S蛋白嵌合体）”于2022年8月获批进入临床，公司已启动该疫苗临床研究相关工作。本疫苗是一款针对新冠病毒变异株设计开发，编码全长S蛋白嵌合体的创新型广谱新冠mRNA疫苗，具有自主知识产权。（RNAScript）

临床前药物：

• 具有长期室温稳定性的自扩增RNA疫苗

一篇发表于npj vaccines名为A self-amplifying RNA vaccine against COVID-19 with long-term room-temperature stability的研究，开发了一种易于生产、在室温下稳定的抗SARS-CoV-2强效自扩增RNA (saRNA)疫苗。mRNA疫苗是首次被批准用于预防SARS-CoV-2的疫苗，对重症疾病和死亡具有高度效力。但这些疫苗在需要冷藏、保护持久性短以及资源匮乏地区无法获得。而这种saRNA疫苗由纳米结构的脂质载体(NLC)制成，具有稳定性、易于制造和防止降解的作用。在临床前研究中，这一saRNA/NLC疫苗诱导了较强的体液免疫，表现为对高关注变异株Alpha、Beta和Delta的高假病毒中和滴度，以及诱导了骨髓驻留抗体分泌细胞。在小鼠中进行初免或同源初免-加强后，还观察到稳健的Th1偏倚T细胞应答。值得注意的是，saRNA/NLC平台在室温下冻干保存至少6个月和在冷藏温度下保存至少10个月时表现出热稳定性。综上所述，NLC提供的这种saRNA代表了RNA技术的潜在改进，可以更广泛地获得用于当前COVID-19和未来大流行的RNA疫苗。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00549-y）

• L-菊苣酸被发现为SARS-CoV-2核衣壳蛋白配体和RNA结合干扰物

一篇发表于scientific reports名为Discovery and structural characterization of chicoric acid as a SARS-CoV-2 nucleocapsid protein ligand and RNA binding disruptor的研究，使用一种新型荧光偏振分析方法识别了可破坏N蛋白与来自SARS-CoV-2基因组包装信号的靶RNA结合的小分子。一些酚类化合物，包括L-菊苣酸(CA)，被鉴定为高亲和力的N蛋白配体。通过等温滴定量热法、1H-STD和15N-HSQC NMR以及CA与N蛋白C端结构域(CTD)结合的晶体结构证实了CA与N蛋白的结合，进一步揭示了SARS-CoV-2 N蛋白新的调控位点。此外，CA减少了细胞培养物中的SARS-CoV-2复制。因此，这些数据为开发靶向N蛋白的新型抗病毒药物提供了场所，N蛋白是冠状病毒的一个重要靶点，但尚未得到充分开发。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-22576-4）

• 阐明 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒的宿主细胞应答途径和再利用治疗药物

一篇发表于scientific reports名为Elucidating host cell response pathways and repurposing therapeutics for SARS-CoV-2 and other coronaviruses的研究，使用专有的计算机模拟引擎筛选了以50多万个基因表达谱为代表的22,000多种独特化合物，以发现可以及时且经济高效地用于SARS-CoV-2和其他冠状病毒的化合物。然后在体外测试了13种化合物，发现其中3种对SARS-CoV-2有效力，且具有合理的细胞毒性。硼替佐米和高三尖杉酯碱是最有希望的治疗药物，对SARS-CoV-2的IC50分别为1.39 μM和0.16 μM。坦那霉素和高三尖杉酯碱对普通感冒冠状病毒有效。深入分析发现，蛋白酶体、核糖体和热休克通路是病毒感染过程中调节宿主反应的关键靶点。对这些通路和化合物的进一步研究为我们了解SARS-CoV-2生物学和宿主应答提供了新的、有影响的见解，我们可以进一步利用这些见解开发COVID-19疗法。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-21984-w）

其他治疗方式：

• 266nm激光超快速灭活SARS-CoV-2

一篇发表于scientific reports名为Ultrafast inactivation of SARS-CoV-2 with 266 nm lasers的研究，证实紫外线激光是一种很好的消毒候选方式。COVID-19的快速传播在减少有害副作用和加快消毒进程方面对传统的消毒方法提出了挑战。大规模喷洒化学消毒剂对个人和环境有害，而UV灯和发光二极管(LED)消毒由于其低辐照度和高发散光束的特性，仍需要较长的曝光时间。考虑到激光在远距离上保持高辐照度，我们研究了激光作为一种新型消毒方法的有效性，结果表明266 nm激光具有超快灭活SARS-CoV-2病毒的能力。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-23423-2）

• 邓伟侨教授团队在新冠检测领域研究取得新进展

近日，前沿交叉科学青岛研究院邓伟侨教授团队在新冠检测领域研究取得新进展，开发了一款基于镍单原子材料的一氧化氮（NO）传感器用于新冠肺炎初筛，以“Ultrasensitive NO Sensor Based on a Nickel Single-Atom Electrocatalyst for Preliminary Screening of COVID-19” 为题发表在国际顶尖学术期刊ACS Sensors(中科院1区,Top期刊,IF = 9.62)上，并被选为封面论文(Supplementary Cover)。研究团队发现了人体呼气NO浓度在新冠患者与健康人群当中存在明显的统计学差异，但是该差异不足以直接区分新冠患者和健康人群。为此，该团队基于呼气NO浓度以及基本人体特征如身高、体重、年龄等建立了新冠患者及健康人群的机器学习分类模型。该模型具有较高精度，可达到阳性检出率91.7%，阴性检出率95.7%，证明了呼气测试初筛新冠患者的可行性。研究团队通过材料设计方法，对人体呼出气NO电催化氧化材料进行了理论筛选，得到镍基Salen结构单原子材料具备最佳的气敏活性。接着在实验上成功实现了批量镍单原子气敏材料的制备。同时，结合丝网印刷技术，将该材料成功印刷到电极上，每片电极成本极低，可成功检测0.3-180 ppb浓度的NO，覆盖了人体呼气NO浓度范围。借助便携式电化学U盘，实现了便携式检测的效果。目前，核酸检测依然是新冠肺炎检测的金标准，其阳性检出率可达99%，阴性检出率可达97%，检测时间大约需要90分钟/人次。相比于核酸检测，本工作开发的微型便携传感器虽然检出率相对较低，但具有成本低、制作工艺简单、采样舒适（吹气测试）且检测时间短（3分钟）等优点。（病毒学界）

市场及产业情况

• 我国同意为国内的外籍人士提供复必泰mRNA新冠疫苗

据华尔街与彭博社报道，德国总理奥拉夫·朔尔茨（ Olaf Scholz ）周五表示，中国同意批准为国内的外籍人士提供BioNTech（复必泰）新冠疫苗，这是在大陆更广泛提供新冠mRNA疫苗的潜在第一步。德国总理朔尔茨先生表示，此次访华还讨论了批准复星集团与BioNTech所合作的新冠疫苗复必泰在中国广泛接种的可能前景。为此，欧洲药品管理局也将与中国药监局展开更为密切的交流，为进一步合作铺平道路。这次只对外籍人士有限批准，是我国首次批准西方新冠mRNA疫苗。复必泰是全球首款获正式批准的新冠疫苗。来自上海的复星医药参与了此款疫苗的联合研发过程。在全球联合研发过程中，上海复星医药与中国医学科学院合作完成了多个mRNA候选疫苗的动物试验，并在临床研究、药理数据、药物警戒等多个方面与德方进行了深度合作。mRNA新冠疫苗研发成功，包含了中国科研团队的智慧，也是中德科研合作的典范项目之一。（RNAScript）

疾病研究

• 具有免疫调节作用的粪便代谢物与COVID-19合并呼吸衰竭患者的死亡率相关

一篇发表于nature communications名为Immunomodulatory fecal metabolites are associated with mortality in COVID-19 patients with respiratory failure的研究，前瞻性纳入了71例COVID-19相关危重症患者，收集了内科ICU入住患者3日内的粪便标本，通过基因组测序确定了微生物组构成，并定量了微生物组衍生的代谢物(NCT #04552834)。71例患者中，存活39例，死亡32例。死亡率与粪便微生物群中变形菌门的表达增加以及粪便次级胆汁酸和脱氨酪氨酸(DAT)浓度降低相关。微生物组代谢谱(MMP)(粪便次级胆汁酸和去氨基酪氨酸浓度)与导致机械通气的呼吸衰竭进展独立相关。粪便菌群组成和菌群衍生代谢物浓度可以预测重症SARS-Cov-2感染患者的呼吸功能轨迹和死亡，并提示肠肺轴在COVID-19康复过程中发挥重要作用。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34260-2）

• 研究证明目前流行的BA.5变异株毒力比Delta突变株弱

2022年11月2日，Nature杂志又发表了一篇来自全世界最知名的呼吸道病毒学家之一、威斯康星大学的美国科学院院士Yoshihiro Kawaoka（河岡義裕）的新冠病毒学研究。Kawaoka在Omicron毒力方面做出了卓越贡献，这篇最新的Nature文章证明BA.5和之前的Omicron亚型具有类似的毒力，都显著低于Delta突变株；但是其病毒适应性fitness强于BA.2。这项研究使用了人源化的K18-hACE2仓鼠，高度模拟人感染病毒后的病理过程。结果发现BA.2，BA.4和BA.5在仓鼠体内的致病效果类似，都不会造成仓鼠体重减轻。K18-hACE2仓鼠中，BA.2，BA.4和BA.5都在鼻和肺中复制显著低于Delta突变株。尤其是BA.4几乎不会在肺中复制。BA.2，BA.4和BA.5在支气管和肺泡都不会引起肺部病理损伤。感染BA.2，BA.4和BA.5的K18-hACE2仓鼠100%存活。研究应用体内病毒感染竞争实验，发现BA.2和BA.4的病毒适应性相当，而BA.5的适应性强于BA.2。因为BA.4和BA.5 Spike相同，所以BA.5的适应性更强可能不来源于Spike介导的免疫逃逸，而是来自于NCap等结构蛋白。总体而言，这项研究显示，目前流行的BA.5突变株的毒力依然比Delta突变株弱。（Hanson临床科研）

• 宿主免疫和肠道微生物群的动态变化与新冠抗体的产生有关

近日，安徽医科大学联合中国环境科学研究院以及安徽医科大学第一附属医院团队在Gut上发表了一项研究成果，通过招募30名年轻志愿者（20–23岁），包括15名男性和15名女性志愿者，并在多个时间点采集了143份粪便和120份血液样本，从多个角度监测他们对科兴疫苗的反应。文章题目为“Dynamic changes in host immune system and gut microbiota are associated with the production of SARS- CoV- 2 antibodies”，其成果为评估新冠疫苗的安全性和有效性以及解决新冠患者的治疗提供了一个新视角，并可以缓解公众对疫苗接种的担忧和恐惧。通过常规血液检测、流式细胞术和ELISA，分别测量血液免疫指标、免疫细胞亚群和抗体水平，通过全基因组鸟枪测序，分析肠道微生物群落结构，结果表明，在第二剂科兴疫苗接种后2周结束时，大多数健康个体都能产生新冠抗体，这些抗体的水平在第一剂接种后的前2周内首次升高，在第二剂接种后2周内达到峰值；通过测量细胞因子、淋巴细胞和生理生化系统指标的变化，以可视化宿主免疫系统的反应，结果发现疫苗接种过程中肠道微生物群落的组成表现出显著差异，肠道微生物群落的分类组成发生变化；在不考虑年龄等因素的情况下，对接种科兴疫苗的健康个体和具有不同临床诊断的新冠肺炎患者的肠道菌群进行比较，表明接种期间肠道菌群的变化不如新冠感染引起的变化大，由此说明几种肠道微生物与新冠抗体的产生有显著关联，抗体的产生主要受肠道微生物组（22%）和身体特征（18%）的影响。（Immunity Advances）

• 北京化工大学童贻刚范华昊等在JMV发文阐明乳铁蛋白抗冠状病毒潜在新机制

近日，北京化工大学童贻刚范华昊等在国际病毒学期刊《Journal of Medical Virology》（IF=20.693）在线发表题为“Bovine lactoferrin inhibits SARS-CoV-2 and SARS-CoV-1 by targeting the RdRp complex and alleviates viral infection in the hamster model”的研究论文，阐明了母乳中的乳铁蛋白抑制SARS-CoV-1和SARS-CoV-2感染细胞的作用机制。在本研究中，作者对母乳中含量较高的多种蛋白质和糖类物质抗冠状病毒效果进行测试，发现乳铁蛋白效果最好，可以显著抑制类新冠病毒GX_P2V和SARS-CoV-2病毒样颗粒（SARS-CoV-2 trVLP）入胞和入胞后的复制。在抑制病毒进入细胞方面，除了已经报道的抑制S蛋白与细胞表面的硫酸乙酰肝素结合，乳铁蛋白可以通过阻断受体结合域（RBD）和人血管紧张素转换酶2（hACE2）的结合来抑制病毒入胞。基于水疱型口炎病毒VSV的新冠病毒S蛋白假病毒实验数据表明乳铁蛋白可以显著抑制包括omicron在内的多种流行突变株入胞。在入胞后的抑制作用机制解析方面，作者从几个冠状病毒入胞后的重要药物靶点（RNA依赖性RNA聚合酶RdRp、3CL蛋白水解酶、解旋酶）展开研究，首次发现乳铁蛋白通过抑制新冠病毒RdRp的活性来抑制病毒入胞后的复制。此外，乳铁蛋白也是首个被发现的具有SARS-CoV-1和SARS-CoV-2 RdRp抑制活性的蛋白质。最后，研究者们利用穿山甲冠状病毒GX_P2V感染的仓鼠模型进行了乳铁蛋白的体内抗病毒效果验证。乳铁蛋白可以有效降低感染小鼠肺部和气管的病毒载量，并显著减轻小鼠肺部的病理损伤。乳铁蛋白是由哺乳动物编码的蛋白质，其抗其它重要人类病原体的研究被广泛报道，本研究阐明了乳铁蛋白抗冠状病毒（尤其是入胞后）的具体机制和体内抗冠状病毒效果，为其作为一种有前景的抗冠状病毒物质奠定了基础，其抗冠状病毒转化潜力值得进一步开发。（病毒学界）

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