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新冠周报2022年12月16日


制药行业关注的新冠资讯，一周一次，一网打尽


治疗进展

上市后药物：

  • 中国生物揭示灭活疫苗对新冠康复者同样具有保护效力

2022年12月9日，国药集团中国生物杨晓明团队以“COVID-19 vaccination boosts the potency and breadth of the immune response against SARS-CoV-2 among recovered patients in Wuhan”为题在国际顶级学术期刊Cell Discovery杂志（IF：38.1）上发布武汉地区新冠康复者两年后的免疫变化，以及接种灭活疫苗后能够维持长期免疫力的研究结果。研究表明，康复者接种灭活疫苗后，激发机体产生更广泛的抗体谱，可有效中和新冠突变株，同时诱导机体产生针对新冠病毒的多功能记忆性T细胞。此前多项研究也表明，广泛的抗体谱可产生对新冠病毒突变株的交叉保护作用，有效地中和德尔塔与奥密克戎等突变株。本研究共纳入448例新冠康复者，所有的康复者均没有出现再次感染，其中401例在康复1年或更长的时间后接种了1-3针不等的新冠灭活疫苗。新冠康复者康复2年后，在没有再次抗原暴露的情况下，其新冠特异性抗体RBD-IgG（抗新冠病毒受体结合域抗体）与NP-IgG（抗新冠病毒核衣壳抗体）滴度非常低，甚至无法被检测到。这也导致新冠康复者基本丧失了对新冠突变株，包括德尔塔以及奥密克戎谱系（BA.1，BA.2，BA.5等）的抵抗能力。接种新冠疫苗后，康复者RBD-IgG与NP-IgG的滴度提升了3.4至13.2倍，并在接种后的9个月内维持高抗体滴度的状态。同时真病毒中和实验表明，灭活疫苗接种可使新冠康复者获得抵抗德尔塔以及奥密克戎谱系（BA.1，BA.2，BA.5）等多种新冠病毒的广谱免疫力。(RNAScript)

  • ChAdOx1-S COVID-19加强疫苗接种对Omicron和Delta变种的有效性

一篇发表于nature communications名为Effectiveness of ChAdOx1-S COVID-19 booster vaccination against the Omicron and Delta variants in England的研究，对比了加强剂疫苗接种对Omicron和Delta变种的有效性。在英国，43171人接种了ChAdOx1-S加强疫苗，13038908人在同一时期接种了BNT162b2。ChAdOx1-S加强剂接种者更多是女性(调整后比值比(OR) 1.67(1.64-1.71))、临床风险组(调整后OR 1.58(1.54-1.63))、临床极度脆弱组(调整后OR 1.84(1.79-1.89))或严重免疫抑制组(调整后OR 2.05(1.96-2.13)。ChAdOx1-S和BNT162b2加强剂的有效性通过阴性病例对照研究进行评估。在老年人中，ChAdOx1-S和BNT162b2增强剂对Omicron变种的症状性疾病的保护率达到66.1%（16.6至86.3%）和68.5%（65.7至71.2%）；对预防住院的保护率达到了82.3%（64.2至91.3%）和90.9%（88.7至92.7%）。对于Delta，在接种ChAdOx1-S和BNT162b2加强疫苗后，预防住院有效率为80.9%（15.6%至95.7%）和93.9%（92.8%至94.9%）。这项研究支持在尚未提供加强剂的环境中使用ChAdOx1-S强化疫苗来预防重症COVID-19，并建议接种ChAdOx1-S加强剂的个人不需要提前再次接种疫苗。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-35168-7）

  • 第四剂BNT162b2和mRNA1273加强疫苗免疫原性和有效性的3个月随访研究

一篇发表于nature communications名为Immunogenicity and efficacy of fourth BNT162b2 and mRNA1273 COVID-19 vaccine doses; three months follow-up的研究，报告了700名参与者在第四剂加强疫苗后三个月的随访情况。在第三次BNT162b2剂量的四个月后进行了BNT162b2和mRNA1273第四剂加强剂的接种，主要结果是IgG、中和抗体和微中和水平，次要结果是IgA和T细胞激活水平，以及SARS-CoV-2感染和大量无症状疾病的临床结果。随访期间免疫反应明显减弱，mRNA1273组IgG和中和抗体每周的增殖性衰减分别为11%（β=0.89，95%CI，0.88-0.9）和21%（β=0.79，95%CI，0.76-0.82）， BNT162b2组每周的增殖性衰减分别为14%（β = 0.86，95% CI，0.86-0.87）和26%（β = 0.74，95% CI，0.72-0.76）。相对于祖先菌株，Omicron变种的直接中和率较低。在研究期间，两种疫苗对预防感染的疗效不大，但对预防实质性的症状性疾病疗效均较高[mRNA1273和BNT162b2分别为89%（IRR 0.11，95%CI，0.02-0.37）和71%（IRR 0.29，95%CI，0.13-0.57）]。这些结果对进一步推动政策制定具有参考意义。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-35480-2）

  • 斯微生物自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗在老挝获得紧急使用授权(EUA)

2022年12月8日，斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下简称：斯微生物）自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗（商品名：斯维尔克®）获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权（Emergency Use Authorization, “EUA”），用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。这是第一个在老挝获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗，也是中国第一个获得紧急使用授权的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗。斯微生物的新型冠状病毒mRNA疫苗在研发设计中包含了德尔塔、奥密克戎等多种新型冠状病毒变异株均有的D614G突变，对当前全球范围最主要流行的新型冠状病毒株具有保护效力，有一定的广谱性，这款疫苗在-20±5℃的条件下稳定性良好，有效期长达24个月，远优于国外的同类疫苗。(RNAScript)


2/3期药物：

  • 自扩增mRNA疫苗的I/II期随机、双盲、安慰剂对照试验

一篇发表于npj vaccines名为A phase I/II randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of a self-amplifying Covid-19 mRNA vaccine的研究，揭示了一种自扩增mRNA疫苗的随机、双盲、安慰剂对照试验结果。该试验第一阶段(N = 42)评估了健康青年和老年人单剂量上升水平的ARCT-021的安全性、耐受性和免疫原性。第二阶段(N = 64)测试了相隔28天的两剂ARCT-021。在第一阶段，ARCT-021在一个7.5μg剂量和两个5.0μg剂量下耐受性良好。在ARCT-021接种者中，局部诱发性不良事件，即注射部位疼痛和触痛更常见，而全身诱发性不良事件，主要是疲劳、头痛和肌痛，分别有62.8%和46.4%的ARCT-021和安慰剂接种者报告。除青年人1 μg一剂量组和老年人7.5 μg一剂量组外，其余各组抗S蛋白IgG血清转换率均为100%。抗S蛋白IgG和中和抗体的滴度随着剂量的增加而普遍增加，并与COVID-19康复期病人的滴度相重叠。在S蛋白肽的刺激下，也观察到T细胞反应。综上，ARCT-021具有免疫原性和良好的安全性，可供进一步开发。（https://www.nature.com/articles/s41541-022-00590-x）


I期药物：

  • 歌礼制药新冠口服RdRp抑制剂I期研究成功

12月12日，歌礼制药宣布，其新冠口服聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10在健康受试者中的多剂量递增(MAD) I期研究（NCT05523141）取得积极顶线数据。ASC10是一款创新口服双前药，同单前药莫诺拉韦相比具有新的、差异化的化学结构。口服给药后，ASC10和莫诺拉韦均可在体内快速、完全转换为相同的活性药物ASC10-A，也称β-D-N4-羟基胞苷（NHC）。双前药策略显著提升了活性药物ASC10-A的口服生物利用度。I期数据显示，所有剂量（包括每次800毫克、每天两次）的ASC10在中国受试者中安全性及耐受性良好。（医药魔方）

  • 广生堂新冠口服药I期临床成功

12月11日，广生堂发布公告，称其子公司广生中霖的口服小分子广谱抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂1类创新药物GST-HG171片I期临床试验已完成全部受试者入组和临床观察并于近日取得临床研究总结报告。结果显示，GST-HG171具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，达到试验预期目的，为即将开展的II/III期临床研究提供了重要依据。（医药魔方）

临床前药物：

  • 一种双特异性纳米抗体二聚体可广泛中和SARS-CoV-1和2的相关变种，并通过低剂量鼻内给药针对Omicron提供潜在预防性保护

一篇发表于cell discovery名为A bispecific nanobody dimer broadly neutralizes SARS-CoV-1 & 2 variants of concern and offers substantial protection against Omicron via low-dose intranasal administration的研究，发现了一种纳米抗体（aSA3），它与SARS-CoV-1和野生型SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）都有强烈的交叉反应。aSA3的二聚体结构（aSA3-Fc）与SARS-CoV-1和WT SARS-CoV-2紧密结合并有效中和。基于X射线晶体学，将aSA3-Fc与aRBD-2融合，设计了一个双特异性纳米抗体二聚体（2-3-Fc），aRBD-2是先前确定的针对不同于aSA3的RBD位点的广谱纳米抗体。2-3-Fc对包括BA.5在内的所有变种表现出个位数ng/mL的中和效力。在仓鼠中，单次全身剂量为10mg/kg的2-3-Fc对Omicron感染具有显著疗效。更重要的是，即使在三次0.5mg/kg的低剂量下，通过鼻内途径预防给药的2-3-Fc也能大幅降低病毒RNA负荷，并完全消除气管和肺部的传染性Omicron颗粒。最后，发现在aRBD-2中含有Y29G取代的2(Y29G)-3-Fc在中和BA.2.75方面显示出比2-3-Fc更好的活性，BA.2.75是最近在印度出现的Omicron亚变种。这项研究扩大了对抗SARS-CoV-1的武器库，提供了完全覆盖SARS-CoV-2主要变种的潜在治疗和预防候选药物，并可能提供一种针对Omicron及其亚变种的简单预防方法。（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00497-w）


疾病研究

  • 重症COVID-19患者血小板反应蛋白1和miRNA-29a-3p失调

一篇发表于scientific reports名为Dysregulated thrombospondin 1 and miRNA-29a-3p in severe COVID-19的研究，从5名COVID-19患者（2名重症和3名轻症患者）和3名健康对照者（HC）中提取了外周血单核细胞（PBMC）的信使RNA和微RNA谱数据。为了进一步评估，采用了两个公开的RNA-Seq数据集（GSE157103和GSE152418）和一个单细胞RNA-Seq数据集（GSE174072）。根据RNA-Seq数据集，血栓反应蛋白1（THBS1）和白细胞介素-17受体A（IL17RA）在重症COVID-19患者的血液中显著上调。从单细胞RNA测序数据来看，IL17RA水平在单核细胞和中性粒细胞中升高，而THBS1水平主要在血小板中升高。此外，通过微RNA测序确定了重症COVID-19中三种差异表达的微RNA。有趣的是，在重症COVID-19中显著下调的hsa-miR-29a-3p被预测为与IL17RA和THBS1 mRNA的3′-未翻译区结合。进一步验证分析（8名HC、7名重度和8名轻度患者）的表明，在重症患者的PBMC中，THBS1（而不是IL17RA）显著上调，而hsa-miR-29a-3p则下调。表明THBS1、IL17RA和hsa-miR-29a-3p的表达异常与发生重症COVID-19有关。（https://www.nature.com/articles/s41598-022-23533-x）

  • COVID-19通过VEGF在小型哺乳动物体内引发脂肪褐变和萎缩

一篇发表于nature metabolism名为COVID-19 instigates adipose browning and atrophy through VEGF in small mammals的研究，提供了实验证据证明SARS-CoV-2感染会增加脂肪褐变和非寒战生热(NST)，这有助于脂肪萎缩和体重减轻。在小鼠和仓鼠模型中，SARS-CoV-2感染激活棕色脂肪组织，并激发白色脂肪组织的棕色或米黄色表型，包括增强的NST。在4名死于COVID-19的患者的死后脂肪组织中也观察到这种褐变表型。在机制上，脂肪组织中高水平的血管内皮生长因子(VEGF)通过血管-脂肪细胞相互作用诱导脂肪褐变。抑制VEGF可阻断COVID-19诱导的脂肪组织褐变和NST，并部分防止感染诱导的体重减轻。数据表明COVID-19引起的脂肪组织褐变可能导致感染期间观察到的脂肪组织萎缩和体重减轻。抑制VEGF信号通路可能是防治COVID-19相关体重减轻的有效方法。（https://www.nature.com/articles/s42255-022-00697-4）

  • 克隆多样性预测SARS-CoV-2表位特异性T细胞反应的持久性

一篇发表于communications biology名为Clonal diversity predicts persistence of SARS-CoV-2 epitope-specific T-cell response的研究，研究了50例COVID-19恢复期患者，发现T细胞反应比循环抗体诱导更频繁，持续时间更长。鉴定了756种CD8+ T细胞表位特异性克隆型。一些表位被高度相似的公共克隆型所识别。其他表位的受体极为多样化，表明存在不同的识别模式。追踪了感染后8个月的表位特异性反应和个体克隆型的持久性。每个患者识别的表位数量和表位特异性克隆型的数量随着时间的推移而减少，但所研究的表位的特征是特异性T细胞数量的不均匀下降。具有更多克隆多样性的TCR复合物的表位诱导更明显和持久的反应。相反，外周循环中特定克隆型的丰度对其持久性没有影响。（https://www.nature.com/articles/s42003-022-04250-7）

  • SARS-CoV-2的S蛋白通过整合素和TGF-β信号通路触发屏障功能障碍和血管渗漏，或成为新治疗靶点

一篇发表于nature communications名为SARS-CoV-2 Spike triggers barrier dysfunction and vascular leak via integrins and TGF-β signaling的研究，报告了SARS-CoV-2的糖蛋白和上皮/内皮细胞之间的细胞内在相互作用足以诱发体外的屏障功能障碍和体内的血管渗漏，而与病毒复制和ACE2受体无关。确定了一个与细胞外基质重组和TGF-β信号传导有关的S触发的转录反应。利用基因敲除和特异性抑制剂，证明糖胺聚糖、整合素和TGF-β信号传导轴是S介导的屏障功能障碍所必需的。值得注意的是，发现SARS-CoV-2感染引起体内的泄漏，通过抑制整合素可以减少泄漏。此发现为SARS-CoV-2引发的血管渗漏提供了机制上的见解，为开发针对COVID-19的疗法提供了一个起点。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-34910-5）

  • SARS-CoV-2鼻内感染小鼠后，通过神经元侵入引起视网膜炎症

一篇发表于nature communications名为Ocular tropism of SARS-CoV-2 in animal models with retinal inflammation via neuronal invasion following intranasal inoculation的研究，通过各种途径用SARS-CoV-2感染K18-hACE2转基因小鼠。观察到鼻内感染小鼠的眼部表现和视网膜炎症，并产生促炎症细胞因子。气管内感染导致病毒从肺部通过三叉神经和视神经传播到大脑和眼睛。使用脑内感染确认眼部和神经元的入侵。值得注意的是，眼滴病毒并不会引起肺部感染，且随着时间的推移变得无法检测到。在SARS-CoV-2-mCherry传染性克隆的荧光成像中，可以看出病毒在体内的眼部和神经分布。SARS-CoV-2的眼部倾向性和神经侵袭性特征在野生型叙利亚仓鼠中得到证实。该数据可以提高对SARS-CoV-2的病毒传播和临床特征的认识，并有助于改善COVID-19的控制程序。（https://www.nature.com/articles/s41467-022-35225-1）

  • 张政/鞠斌团队揭示新冠肺炎康复者出院两年后的血浆中和抗体水平及对奥密克戎的逃逸情况

近日，深圳国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院／南方科技大学第二附属医院）张政／鞠斌研究团队，在Emerging Microbes & Infections在线发表了题为 Omicron variants escape the persistent SARS-CoV-2-specific antibody response in 2-year COVID-19 convalescents regardless of vaccination 的研究论文。该研究调查了84名COVID-19康复者出院2年后血浆中SARS-CoV-2特异性抗体反应的有效性、广谱性及持久性。研究回顾性地分析了这些患者住院期间和出院后两年内随访的抗体水平。结果显示，感染者恢复期血浆中抗体水平呈动态变化，出院两年后，未接种疫苗的康复者体内仍能检测到抗RBD IgG，其浓度明显低于12个月随访时间点的水平，而接种一或两剂灭活疫苗可以有效提升IgG水平。此外，相较于健康人，出院两年后的未接种疫苗的康复者体内仍保留了一定数量的RBD特异性的记忆B细胞，这进一步表明体液免疫记忆在SARS-CoV-2感染后可持续存在至少2年。利用假病毒中和实验方法，该研究评估了出院两年血浆对抗Delta和多个Omicron变异株的中和活性。结果表明，持续的抗体水平可以在一定程度上对抗WT和Delta毒株，但BA.1、BA.2和BA.4/5三种Omicron变异株在很大程度上逃脱了康复者的这种预存免疫。此外，我们发现接种灭活疫苗（BBIBP-CorV、CoronaVac或KCONVAC）可以一定程度提高血浆中和活性，并有助于将广谱中和抗体维持在一定水平。值得注意的是，由于疫苗诱导的免疫反应会随时间衰减，1或2针疫苗接种策略似乎不足以对新出现的变异株提供长效的免疫保护。总的来说，该研究有助于加深我们对SARS-CoV-2感染诱导的抗体记忆的理解，并为COVID-19康复者科学的免疫策略需求提供数据支撑。（病毒学界）

  • 上皮免疫回路放大宿主对SARS-CoV-2的炎症小体和IL-6反应

近日，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队在Cell host & Microbe上发布了一篇题为“An epithelial-immune circuit amplifies inflammasome and IL-6 responses to SARS-CoV-2""研究性文章，揭示了在上皮免疫回路中宿主对SARS-CoV-2感染的炎症放大反应。COVID-19重症者其细胞因子IL-1β和IL-6的表达水平较高，为了探究其潜在机制，研究者发现，SARS-CoV-2在人气道上皮(HAE)进出复制，并具有功能性炎症小体，但HAE并不是感染时释放IL-1β的来源。在感染白细胞后，SARS-CoV-2的E蛋白可通过TLR2途径上调炎症小体的转录，但不激活炎症小体。SARS-CoV-2感染的HAE将提供第二种激活信号，其会促进基因组和线粒体DNA释放，从而刺激白细胞释放IL-1β。使用核酸酶、STING抑制剂以及caspase-1的抑制处理，可以抑制IL-1β的释放，但NLRP3抑制剂则无效。接下来释放的IL-1β又会刺激HAE增加IL-6的分泌。因此，独立的感染并不会增加任何一种细胞类型的IL-1β的分泌。SARS-CoV-2感染的上皮细胞与免疫旁观细胞之间的双向相互作用最终刺激IL-1β和IL-6分泌，形成促炎因子回路。临床肺部检测同样观察到一致的结果。（Immunity Advances）

  • 重复感染新冠病毒，会显著增加死亡和后遗症风险

近日，美国退伍军人事务部圣路易斯医疗保健系统的研究人员在 Nature Medicine 上发表了题为 Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection 的研究论文。该研究利用美国退伍军人事务部的国家医疗保健数据库，对首次感染者、再感染者和非感染对照进行建模分析，以期评估感染相关的风险以及6个月的死亡、住院和后遗症负担。结果显示，与未重复感染者相比，重复感染者死亡风险增加117%，住院风险增加232%。此外，包括肺部、心血管、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康等在内的后遗症风险也显著升高。而且，无论是否接种疫苗，这种风险增加都是显著的。这些风险在感染急性期最为明显，在急性期后6个月仍持续存在。与从未感染的对照组相比，重复感染的累积风险和疾病负担随着感染次数的增加而增加。这些证据表明，重复感染进一步增加了感染急性期和急性期其多器官系统死亡、住院和后遗症的风险。因此，为了减少新冠感染造成的死亡和疾病的总体负担，需要制定预防重复感染的策略。该研究证明，与未重复感染者相比，重复感染者表现出更高的全因死亡率、住院率和其他多种后遗症的风险，且无论是否接种疫苗或接种过几剂疫苗，都不能降低重复感染者对于上述风险的增加情况。与未感染的对照组相比，全因死亡率风险和疾病负担以及其他不良健康结果随感染次数增加而增加。（Immunity Advances）


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